Inmunoterapia con radioembolización con Y90 para el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• Confirmación histológica o citológica de cáncer colorrectal con metástasis en el hígado. Debe conocerse el estado de reparación del sistema de reparación de errores o la inestabilidad de microsatélites del tumor. Los tumores deben presentar un sistema de reparación de errores funcional (para los tumores con deficiencia en el sistema de reparación de errores, la inmunoterapia ya está aprobada).
• El paciente debe tener al menos 1 lesión hepática medible según lo definido en el protocolo.
• Debe tener metástasis hepáticas y ser un candidato adecuado para el tratamiento con terapia de radioembolización con Y-90, según lo determine el oncólogo médico tratante y el radiólogo/oncólogo intervencionista y el(los) médico(s) de medicina nuclear. NOTA: el objetivo de la terapia es la seguridad y la preservación del parénquima. Por lo general, dado que el tratamiento es personalizado, el objetivo es lograr al menos un 30% de preservación del parénquima hepático después del tratamiento.
• Debe tener un foco metastásico susceptible de biopsia. Es permisible utilizar la misma lesión o una lesión alternativa para la biopsia con el fin de evaluar la respuesta tumoral y los cambios en el microambiente (biopsia pre- y postratamiento con Y90-RE obligatoria).
• Se permiten al menos 2, pero no más de 3 líneas de terapia en el entorno metastásico. Estas incluyen al menos el tratamiento con una terapia con fluoropirimidina, oxaliplatino y/o irinotecán, una terapia anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR, a menos que el oncólogo tratante lo considere intolerante o inadecuado. NOTA: la quimioterapia adyuvante y/o de mantenimiento no se considera una línea de terapia adicional. (Los pacientes con más de 3 líneas de terapia corren el riesgo de padecer enfermedades hepáticas debido a terapias sistémicas previas y no serían candidatos razonables para la radioembolización con Y90).
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1.
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada ≤7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil.
• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Las FOCBP se definen como aquellas que no están quirúrgicamente esterilizadas (es decir, ligadura bilateral de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa). Además, las FOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) anticonceptivo(s) durante toda la duración del tratamiento con durvalumab más 5 vidas medias de durvalumab (13 semanas) más 30 días (duración del ciclo ovulatorio), para un total de 17 semanas después de la finalización del tratamiento (detalles en el apéndice).
• Los hombres que tengan relaciones sexuales con FOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) anticonceptivo(s) durante toda la duración del tratamiento con durvalumab más 5 vidas medias de durvalumab más 90 días (duración del recambio del esperma), para un total de 25 semanas después de la finalización del tratamiento (detalles en el apéndice).
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para completar el(los) cuestionario(s) por sí mismo o con ayuda.
• Disposición para proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa (detallado en el protocolo).
• Disposición para proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa (detallado en el protocolo). NOTA: si se considera que el tejido es inaccesible, el paciente no puede participar en el estudio.
• Disposición para regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio).
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.

Criterios de exclusión:

• Cualquiera de las siguientes alteraciones de laboratorio:

• Hemoglobina <8,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1500/mm3
• Recuento de plaquetas <100.000/mm3
• Bilirrubina total >1,5 x LSN (excepto en los sujetos con síndrome de Gilbert, que no pueden tener una bilirrubina total >3,0 mg/dL)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 x LSN
• Creatinina sérica >1,5 x LSN O
• Depuración de creatinina calculada <30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Cualquiera de los siguientes, ya que este estudio implica un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

• Personas embarazadas
• Personas en período de lactancia
• Personas en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados
• Infecciones sistémicas concomitantes o cualquier otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para participar en este estudio o interfiera significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada (incluida la enfermedad de la médula espinal y la enfermedad leptomeningea). NOTA: se permite a los pacientes con metástasis del SNC tratadas previamente que sean radiográficamente y neurológicamente estables durante ≥6 semanas.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, enfermedades autoinmunes, infecciones activas o en curso, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. EXCEPCIÓN: se permite a los pacientes que tengan una enfermedad autoinmune adecuadamente controlada con o sin medicamentos, siempre que el médico tratante lo considere razonable.
• Recibido cualquier otro agente de investigación que incorpore quimioterapia y/o biológicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, lo que se consideraría un tratamiento para la neoplasia primaria. Para los pacientes en tratamiento activo, el último tratamiento y la primera dosis de durvalumab deben tener lugar al menos ≥14 días después. EXCEPCIÓN: se permiten otras formas de estudios observacionales concurrentes.
• Otra neoplasia maligna activa ≤3 años antes del registro. EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma, lentigo maligna in situ o carcinoma in situ del cuello uterino. Además, los pacientes con neoplasia maligna previa ya tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida se considerarán elegibles.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca inestable, definida como una de las siguientes:

• Insuficiencia cardíaca congestiva > clase II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). (Apéndice II)
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de nueva aparición (comenzó ≤3 meses antes del registro)
• Infarto de miocardio ≤3 meses
• Arritmias ventriculares cardíacas no controladas. EXCEPCIÓN: los sujetos que estén estables con terapia antiarrítmica son elegibles.
• Cualquier quimioterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer dentro de los 14 días de la primera dosis de durvalumab. NOTA: los sujetos pueden ser seleccionados durante el período de lavado.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves (es decir, alergia de grado 4, reacción anafiláctica de la que el sujeto no se recuperó ≤6 horas después del inicio de la atención de apoyo).
• No se ha recuperado de las toxicidades de la terapia antitumoral previa, definido como no haberse resuelto al grado ≤1 de la versión 5.0 de la escala CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). EXCEPCIONES: alopecia y valores de laboratorio enumerados en los criterios de exclusión. Además, se permitirá a los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada por ningún producto de investigación (es decir, pérdida de audición).
• Uso de esteroides. EXCEPCIONES: se permitirán los glucocorticoides sistémicos siempre que sea ≤20 mg de equivalente de prednisona. También se permitirán los esteroides tópicos, como los broncodilatadores y las inyecciones de esteroides locales, si son clínicamente necesarios.
• Pacientes con insuficiencia renal que actualmente requieren diálisis de cualquier tipo.
• Se excluirá a los pacientes que pesen <30 kg.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.