Regorafenib, en combinación con cetuximab o panitumumab, para el tratamiento del cáncer colorrectal no operable, localmente avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado o metastásico a distancia, histológicamente confirmado, no susceptible de resección quirúrgica.
• KRAS, NRAS de tipo salvaje (wild type)
• BRAF v600E de tipo salvaje (wild type)
• Enfermedad medible
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses, según la estimación del médico tratante
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1200/mm³ (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm³ (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (obtenida ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) (obtenida ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para los sujetos con afectación hepática por su cáncer) (obtenida ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (obtenida ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Relación internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN (obtenida ≤ 7 días antes de la aleatorización)

• NOTA: Se permitirá la participación de pacientes que estén recibiendo tratamiento terapéutico con un agente como la warfarina o la heparina, siempre y cuando no exista evidencia previa de una alteración subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones al menos semanales hasta que el INR/PTT se estabilice, según una medición que se realice antes de la dosis, según lo definido por el estándar de atención local.
• Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer) (obtenida ≤ 7 días antes de la aleatorización)
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada ≤ 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil.

• NOTA: No se requiere que las mujeres posmenopáusicas (definidas como ausencia de menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente se sometan a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el criterio del médico tratante.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Estar dispuesto a regresar a la institución donde se incluyó para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio)
• Progresión de la enfermedad o intolerancia a cualquiera de los siguientes: fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán
• Ser capaz de tragar y retener la medicación oral
• Estar dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativa
• Estar dispuesto a permitir la transferencia de muestras de tejido y sangre, información clínica y datos de resultados recopilados de este ensayo para futuras investigaciones

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con regorafenib, cetuximab o panitumumab
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 28 días antes de la aleatorización
• Insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

• NOTA: La clase 3 se define como una limitación marcada en la actividad debido a los síntomas, incluso durante actividades menos intensas, por ejemplo, caminar distancias cortas (20-100 m). Se sienten cómodos en reposo. La clase 4 se define como pacientes con limitaciones graves. Experimentan síntomas incluso en reposo.
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que comenzó ≤ 3 meses antes de la aleatorización) o infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la aleatorización
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica. Nota: Se permiten los marcapasos, los betabloqueantes o la digoxina.
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo)
• Antecedentes de feocromocitoma actual o previo
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ≤ 6 meses antes de la aleatorización
• Infección activa > grado 2 según la versión 5.0 de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
• Antecedentes conocidos de hepatitis B o C crónica
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación
• Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente haya estado ≥ 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la aleatorización. Nota: El paciente no debe estar recibiendo terapia con esteroides aguda o una reducción gradual de la dosis (la terapia con esteroides crónica es aceptable, siempre y cuando la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de cribado)
• Antecedentes de trasplante de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o cualquier evento hemorrágico o sangrado > grado 3 de la versión 5.0 de CTCAE ≤ 4 semanas antes de la aleatorización
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio
• Pacientes con inestabilidad de microsatélites de alta frecuencia (MSI-H) que no han recibido terapia previa con anticuerpos monoclonales (mAb) anti-PD-1
• Terapia antitumoral concurrente ≤ 3 semanas antes de la aleatorización (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral)
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes en el momento del consentimiento informado
• Antecedentes conocidos de proteinuria persistente de grado 3 o superior de la versión 5.0 de CTCAE (≥ 3,5 g/24 horas)
• Cualquier condición de malabsorción
• Toxicidad no resuelta mayor que el grado 1 de la versión 5.0 de CTCAE atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ grado 2
• Niveles de albúmina < 2,5 g/dl
• Cualquiera de los siguientes, ya que este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

• Mujeres embarazadas
• Mujeres lactantes
• Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados
• NOTA: Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados a partir de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI) hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el criterio del investigador principal o un asociado designado.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, según el criterio del médico tratante, harían que el paciente no fuera adecuado para participar en este estudio o interfirieran significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral
• Recepción de cualquier otro agente de investigación que se considere un tratamiento para el tumor primario
• Cáncer previo o concurrente que sea distinto en el sitio primario o en la histología del cáncer colorrectal ≤ 3 años antes de la aleatorización, EXCEPTO el cáncer cervical in situ, el carcinoma ductal in situ de mama tratado, el carcinoma de piel no melanoma tratado de forma curativa, los neoplasmas aerodigestivos no invasivos o el tumor superficial de vejiga (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia]). Nota: Todos los tratamientos contra el cáncer para los cánceres que fueron distintos en un sitio primario que no fuera el cáncer colorrectal deben completarse al menos 3 años antes de la aleatorización (es decir, la fecha de firma del formulario de consentimiento informado).
• Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de grado 2 de la versión 5.0 de CTCAE)
• Cualquier condición que, en opinión del médico tratante, haga que el sujeto no sea adecuado para la participación en el ensayo.