Fase I-II, FIH, ADC dirigido a TROP2, Tumores sólidos avanzados irresecables/metastásicos, refractarios a las terapias estándar (KL264-01)

Diagnóstico y criterios principales de inclusión:

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

Fase I:

1. Los pacientes deben poder proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito.

2. Paciente de sexo masculino o femenino de entre 18 y 75 años.

3. Cáncer maligno de origen epitelial, localmente avanzado o metastásico, incurable, documentado histológicamente, con prioridad para incluir, pero sin limitarse a, los siguientes tipos de tumores:

• Cáncer de mama
• Cáncer epitelial de ovario
• Cáncer de pulmón no microcítico
• Adenocarcinoma gástrico
• Cáncer de pulmón de células pequeñas
• Carcinoma urotelial

Nota: No se requiere la confirmación de la expresión de TROP2 mediante inmunohistoquímica u otros métodos, pero el patrocinador solicitará muestras de tejido de materiales frescos o archivados para determinar la expresión de TROP2.

4. Enfermedad medible mediante TC/RM durante la fase de escalada de dosis.

5. Los pacientes deben tener un tumor sólido localmente avanzado o metastásico irresecable que sea refractario a las terapias estándar, o no tener terapias estándar disponibles, o el tratamiento estándar no sea aplicable en esta etapa.

6. Recuento de granulocitos ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

7. Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

8. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan niveles de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN pueden ser incluidos), aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN), con la excepción de los pacientes con metástasis hepáticas (ALT y AST ≤ 5 × LSN) y los pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas (fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN).

9. Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min calculada mediante las fórmulas de Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration o Modification of Diet in Renal Disease. Tenga en cuenta que no se requiere la recolección de orina de 24 horas, pero se permite.

10. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

11. Para las pacientes en edad fértil y los pacientes varones con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio. Las pacientes y los pacientes varones tratados con SKB264 deben continuar utilizando métodos anticonceptivos durante 7 meses después de la última dosis. Estos métodos incluyen anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno), anticonceptivos hormonales solo con progestágeno asociados con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contenga un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), oclusión bilateral de las trompas o pareja vasectomizada (entendiendo que esta es la única pareja durante toda la duración del estudio) y abstinencia sexual.

• Los anticonceptivos orales siempre deben combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con el fármaco del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes varones que participan en este ensayo clínico si tienen una pareja en edad fértil. Los pacientes varones siempre deben usar un preservativo.
• Las mujeres quedan excluidas del uso de anticonceptivos si se han sometido a ligadura de trompas o histerectomía.

12. Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, mejoría a Grado 1 o superior) de todas las toxicidades agudas de la terapia previa, excluyendo la alopecia y el vitíligo.

13. Se espera una supervivencia ≥ 3 meses.

Fase II:

1. Los pacientes deben poder proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito.

2. Paciente de sexo masculino o femenino de ≥ 18 años.

3. Cáncer incurable, localmente avanzado, recurrente o metastásico, documentado histológica o citológicamente, incluidos los siguientes tipos de tumores:

• Cohorte 1: cáncer de mama triple negativo (<1% de expresión para el receptor de estrógeno [ER] y el receptor de progesterona [PR] y HER2 negativo)
• Cohorte 2: cáncer de ovario, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario
• Cohorte 3: cáncer de pulmón no microcítico
• Cohorte 4: adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (HER2 negativo)
• Cohorte 6: cáncer de mama HR+/HER2- (≥1% de expresión para ER y/o PR y HER2 negativo)
• Cohorte 7: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (incluida la ubicación del tumor primario en la orofaringe, la cavidad oral, la hipofaringe o la laringe. Otros sitios de tumores primarios de CHCN no son elegibles)
• Cohorte 8: carcinoma endometrial (incluido el carcinosarcoma, pero excluyendo el sarcoma y el carcinoma endometrial neuroendocrino)
• Cohorte 9: carcinoma urotelial (incluido el carcinoma urotelial de la pelvis renal, el uréter, la vejiga o la uretra; los pacientes con histología mixta son elegibles siempre que el componente urotelial sea > 50% y el componente plasmocitario <10%; los pacientes cuyos tumores contengan algún componente neuroendocrino no son elegibles)
• Cohorte 10: cáncer cervical (incluido el carcinoma de células escamosas, el carcinoma adenoescamoso o el adenocarcinoma del cuello uterino) Nota: Se requiere la evaluación de la expresión de TROP-2.

4. Enfermedad medible mediante TC/RM.

5. Los pacientes deben tener un tumor sólido localmente avanzado o metastásico irresecable que sea refractario a las terapias estándar.

6. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

7. Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

8. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan niveles de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN pueden ser incluidos), aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN), con la excepción de los pacientes con metástasis hepáticas (ALT y AST ≤ 5 × LSN) y los pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas (fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN).

9. Depuración de creatinina ≥ 30 mL/min calculada mediante las fórmulas de Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Tenga en cuenta que no se requiere la recolección de orina de 24 horas, pero se permite.

10. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

11. Para las pacientes en edad fértil y los pacientes varones con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio. Las pacientes y los pacientes varones tratados con SKB264 deben continuar utilizando métodos anticonceptivos durante 6 meses después de la última dosis. Estos métodos incluyen anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno), anticonceptivos hormonales solo con progestágeno asociados con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contenga un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), oclusión bilateral de las trompas o pareja vasectomizada (entendiendo que esta es la única pareja durante toda la duración del estudio) y abstinencia sexual.

• Los anticonceptivos orales siempre deben combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con el fármaco del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes varones que participan en este ensayo clínico si tienen una pareja en edad fértil. Los pacientes varones siempre deben usar un preservativo.
• Las mujeres quedan excluidas del uso de anticonceptivos si se han sometido a ligadura de trompas o histerectomía.

12. Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, mejoría a Grado 1 o superior) de todas las toxicidades agudas de la terapia previa, excluyendo la alopecia y el vitíligo. Nota: Se permite la inclusión de sujetos con efectos adversos endocrinos de cualquier grado si se mantienen de forma estable con la terapia de reemplazo adecuada y están asintomáticos.

13. Se espera una supervivencia ≥ 3 meses.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

Fase I:

1. Enfermedad cardíaca grave o no controlada que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association) III o IV, angina de pecho inestable, incluso si está controlada médicamente, antecedentes de infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, arritmias graves que requieran medicación (con la excepción de la fibrilación auricular o la taquicardia supraventricular paroxística).

2. Metástasis cerebrales sintomáticas o cualquier radioterapia o cirugía para metástasis cerebrales dentro de los 1 meses posteriores a la primera infusión del fármaco del estudio.

3. Sujetos con segundos cánceres primarios (excepto por cáncer de piel no melanoma curado in situ y cáncer cervical in situ sin recurrencia en los últimos 3 años).

4. Requieren oxígeno suplementario para las actividades diarias.

5. Neuropatía periférica documentada de Grado ≥ 2.

6. Antecedentes de síndrome de ojo seco grave documentado, enfermedad grave de las glándulas de Meibomio y/o blefaritis, enfermedad corneal que impide o retrasa la cicatrización de la córnea, degeneración macular.

7. Sujetos previamente tratados con terapias dirigidas a TROP 2.

8. Cualquier terapia contra el cáncer estándar (por ejemplo, quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento con terapia biológica o terapia con medicina tradicional china aprobada para el tratamiento antitumoral, etc.) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

9. Cualquier terapia experimental dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

10. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de las 4 semanas antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

11. Enfermedad hepática activa diagnosticada, incluida hepatitis viral u otra, consumo actual o antecedentes de alcoholismo o cirrosis.

12. Tienen resultados positivos o antecedentes médicos conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana.

13. Hipertensión o diabetes no controladas (HbA1c ≥ 9,0%).

14. Sujetos que requieren el uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 al menos 14 días antes y durante el estudio. No se permite el uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en este estudio. Se proporciona una lista de ejemplos representativos de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en el Apéndice III.

15. Embarazo o lactancia.

16. Fracción de eyección ventricular izquierda < 45% determinada por ecocardiograma o gammagrafía miocárdica.

17. QTc en reposo > 480 mseg en la línea de base.

18. Ascitis que requiere paracentesis ≥ 1 por semana.

19. Derrame pleural sintomático (< 90% de saturación de oxígeno).

20. Sujetos con enfermedades pulmonares intersticiales no infecciosas (EPIN) o antecedentes de neumonía que requieran tratamiento con esteroides; disfunción pulmonar grave causada por enfermedades pulmonares.

21. Nuevos eventos tromboembólicos que requieren intervención terapéutica en los últimos 6 meses (se permite a los pacientes con control estable de la trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores).

22. El investigador considera que existen otras situaciones en las que los pacientes no son adecuados para participar en este ensayo.

Fase II: 1. Cualquier paciente que haya sido tratado en la parte de Fase I de este estudio.

2. Enfermedad cardíaca grave o no controlada que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York) III o IV, angina de pecho inestable, incluso si está controlada médicamente, antecedentes de infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, arritmias graves que requieran medicación (con la excepción de la fibrilación auricular o la taquicardia supraventricular paroxística).

3. Sujetos con metástasis meníngeas, metástasis del tronco encefálico, metástasis de la médula espinal y/o compresión, u otras metástasis activas del SNC conocidas.

4. Pacientes con cánceres primarios secundarios activos (excepto el cáncer de piel no melanoma in situ curado y el cáncer de cuello uterino in situ sin recurrencia en los últimos 3 años, u otros cánceres malignos que hayan sido curados y no presenten evidencia de recurrencia).

5. Requieren oxígeno suplementario para las actividades diarias.

6. Neuropatía periférica de grado ≥ 2 documentada.

7. Antecedentes de síndrome de ojo seco grave, enfermedad grave de las glándulas de Meibomio y/o blefaritis, enfermedad corneal que impide/dificulta la cicatrización corneal, degeneración macular, documentados.

8. Pacientes que hayan recibido previamente terapias dirigidas a TROP 2 en cualquier momento para enfermedad en etapa temprana o metastásica.

9. Cualquier terapia oncológica estándar (p. ej., quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento con terapia biológica o terapia con medicinas tradicionales chinas aprobadas para el tratamiento antitumoral, etc.) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

10. Cualquier terapia experimental dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

11. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de las 4 semanas antes de la primera infusión del fármaco del estudio.

12. Enfermedad hepática activa diagnosticada, incluyendo hepatitis viral u otra, alcoholismo actual o en el pasado, o cirrosis.

13. Presentan resultados positivos previos conocidos o antecedentes médicos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

14. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) o diabetes (HbA1c ≥ 9,0 %).

15. Sujetos que requieran el uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 al menos 14 días antes y durante el estudio. No se permite el uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en este estudio. Se proporciona una lista de ejemplos representativos de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en el Apéndice III.

16. Embarazo o lactancia.

17. Fracción de eyección ventricular izquierda < 45 % determinada por ecocardiograma o gammagrafía miocárdica.

18. QTcF en reposo > 480 mseg al inicio.

19. Ascitis que requiere paracentesis > 1 vez por semana.

20. Derrame pleural sintomático (< 90 % de saturación de oxígeno).

21. Antecedentes de enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) o neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento con esteroides; disfunción pulmonar grave causada por enfermedades pulmonares.

22. Eventos tromboembólicos nuevos que requieran intervención terapéutica en los últimos 6 meses (se permite a pacientes con control estable de trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores).

23. Alergia conocida a cualquier componente de SKB264, incluidos los excipientes (incluido el polisorbato-20); o antecedentes de hipersensibilidad grave a otra terapia biológica.

24. El investigador considera que existen otras situaciones en las que los pacientes no son aptos para participar en este ensayo.