Estudio de la administración de un tratamiento de bloqueo de PD-1 como terapia de inducción en sujetos con tumores sólidos avanzados localmente y con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (mismatch repair).

Criterios de inclusión:

• Disposición y capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Ser ≥18 años de edad en la fecha de la firma del consentimiento informado.
• ECOG de 0 o 1.
• Tumor sólido localmente avanzado confirmado histológicamente.
• Tumores sólidos que, en la práctica clínica habitual, se tratarían con terapia neoadyuvante.
• No presentar evidencia de metástasis a distancia.
• Enfermedad radiológicamente medible o clínicamente evaluable.
• Muestra tumoral que demuestre deficiencia en la reparación del ADN mediante inmunohistoquímica o inestabilidad de microsatélites, según se demuestre mediante NGS o PCR.
• Prueba de embarazo negativa realizada 72 horas antes del inicio del tratamiento, solo para mujeres en edad fértil. Las participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos hormonales implantables o el método de doble barrera (diafragma más preservativo). El uso de anticonceptivos debe continuar durante todo el estudio, comenzando con la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 150 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para la participante.

La no fertilidad se define de la siguiente manera (por motivos distintos a los médicos):

• ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año.
• Las pacientes que han presentado amenorrea durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de cribado.
• Histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ooforectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio.

• La participante que recibe corticosteroides puede continuar si su dosis es estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• Demostrar un QTcF ≤ 450 mseg, o ≤ 480 mseg para las participantes con bloqueo de rama.
• Demostrar una función orgánica adecuada, según se define a continuación, dentro de los 14 días del ciclo 1, día 1; todos los análisis de cribado deben realizarse dentro de los 14 días del inicio del tratamiento.
• Hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 /mcL
• Hemoglobina >9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

• Renal
• Creatinina sérica O Creatinina medida o calculada (a) (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG) en lugar de la creatinina o la CrCl) ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) O ≥60 mL/min para las participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.

• Hepático
• Bilirrubina total sérica ≤1,5 × LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para las participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN

• Coagulación
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, a menos que la participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes ≤1,5 × LSN, a menos que la participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico previsto. (a) La depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

Criterios de exclusión:

• Presencia de enfermedad metastásica o recurrente.
• Radioterapia, quimioterapia o cirugía previa para el tumor.
• Para pacientes con cáncer colorrectal primario: el tumor causa obstrucción intestinal sintomática (los pacientes que tienen una ostomía de derivación temporal son elegibles).
• Solo para el grupo 1: Otra neoplasia invasiva ≤5 años antes del registro. Las excepciones son el cáncer de piel no melanoma que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa y el carcinoma cervical in situ.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora no fisiológica dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores a dosis no fisiológicas.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.
• Solo para el grupo 1: Recibió terapia previa con un anticuerpo o un fármaco que se dirige específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.
• Presentó ≥ Grado 3 de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario con inmunoterapia previa, excepto anomalías de laboratorio que no son clínicamente significativas.
• Otra terapia contra el cáncer o experimental. No se permiten otras terapias experimentales (incluida la quimioterapia, la radioterapia, el tratamiento hormonal, la terapia con anticuerpos, la inmunoterapia, la terapia génica, la terapia con vacunas, los inhibidores de la angiogénesis, los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, el talidomida, el anticuerpo monoclonal anti-VEGF/Flk-1 u otros fármacos experimentales) de ningún tipo mientras el paciente esté recibiendo el tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o hombres que prevean concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de cribado y hasta 150 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Enfermedad o condición médica o psiquiátrica concurrente que, a juicio del investigador, las convierta en candidatas inadecuadas para la inclusión en el estudio. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los 90 días), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastorno convulsivo importante no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días antes del inicio previsto del medicamento del estudio.
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos a la inclusión.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de TSR-042.