TMZ + Olaparib para el cáncer colorrectal con hipermetilación de MGMT

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito, que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones que figuran en el formulario de consentimiento informado (FCI).
• Proporcionar el formulario de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específico obligatorio del estudio.
• Para la inclusión en i) la investigación genética exploratoria opcional y ii) la investigación de biomarcadores opcional, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

• Proporcionar el consentimiento informado para la investigación genética antes de la recolección de la muestra.
• Proporcionar el consentimiento informado para la investigación de biomarcadores antes de la recolección de la muestra. \*\*Si un paciente se niega a participar en la investigación genética exploratoria opcional o en la investigación de biomarcadores opcional, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio.
• Individuos que se consideran sanos según la evaluación médica, que incluye el historial médico, el examen físico, las pruebas de laboratorio y el control cardíaco.
• Individuos con adenocarcinoma colorrectal metastásico histológicamente confirmado, con enfermedad recurrente/refractaria y con reparación del sistema de reparación de errores (MMR) competente/estabilidad de microsatélites (MSS).
• Hipermetilación del promotor de MGMT en la evaluación inicial.
• Los pacientes deben haber presentado recurrencia, progresión o intolerancia al tratamiento estándar que consista en al menos 2 regímenes estándar previos (que contengan un fluoropirimidínico más un análogo de platino y/o irinotecán) para la enfermedad metastásica. En el caso de que todos los agentes de quimioterapia se utilicen de forma concurrente (por ejemplo, FOLFOXIRI +/- bevacizumab), se acepta 1 régimen de tratamiento previo después de la discusión con el investigador principal. La recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante se considera una línea de tratamiento en el entorno metastásico.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de la médula ósea normal medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, según se define a continuación:

• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional, a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces el LSN.
• Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada de ≥ 51 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o basada en una prueba de orina de 24 horas:
• Depuración de creatinina estimada = (140 - edad [años]) x peso (kg) (x F)° / creatinina sérica (mg/dL) x 72

• donde F = 0,85 para mujeres y F = 1 para hombres.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Al menos una lesión, que no haya sido irradiada previamente, que pueda medirse con precisión en la línea de base y que tenga un diámetro máximo de ≥ 10 mm (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto de ≥ 15 mm) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y que sea adecuada para mediciones repetidas precisas.
• Mujeres posmenopáusicas o con evidencia de no estar en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento en el día 1.

• Se define como posmenopáusica a:
• Amenorrea durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos.
• Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años.
• Ooferectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año.
• Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación.
• Esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Los pacientes deben usar un preservativo durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de los pacientes también deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz (\[ver el apéndice C para los métodos aceptables\]) si están en edad fértil.

Criterios de exclusión:

• Otra neoplasia maligna, a menos que se trate de forma curativa y no haya evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ curado del cuello uterino, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma endometrial de etapa 1, grado 1.
• ECG en reposo que indique afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, según el criterio del investigador (por ejemplo, isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome congénito de QT largo.
• Toxicidades persistentes (según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) de grado 2) causadas por la terapia contra el cáncer previa, excluyendo la alopecia.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre y cuando se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal, a menos que se considere que han recibido un tratamiento definitivo para ello y que haya evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Pacientes que se consideran de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en la exploración de tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
• La hepatitis B activa se define por un resultado conocido positivo del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Los pacientes con una infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (definida por la presencia de anticuerpo del núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
• Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido el olaparib.
• Cualquier tratamiento previo con temozolomida u otro agente alquilante monofuncional.
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica o radioterapia (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). El período de eliminación requerido antes de comenzar el olaparib y la temozolomida es de 2 semanas.
• Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (por ejemplo, bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de eliminación requerido antes de comenzar el olaparib y la temozolomida es de 5 semanas para la enzalutamida o el fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de cordón umbilical (TCU).
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes de la inclusión en el estudio (se aceptan transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas, consulte los criterios de inclusión relacionados con "Los pacientes deben haber presentado recurrencia, progresión o intolerancia al tratamiento estándar...").
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación administrado en los últimos 28 días.
• Sujetos con hipersensibilidad conocida a la temozolomida, el olaparib, cualquiera de los excipientes de cualquiera de los productos o la combinación.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la combinación/agente comparador.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Participación previa en el presente estudio.
• Mujeres en período de lactancia.