Metarrestin (ML-246) en pacientes con tumores sólidos metastásicos.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Pacientes adultos (\>= 18 años) con:

• tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente (Fase IA).

O

--cáncer de páncreas, colorrectal o de mama confirmado histológica o citológicamente (Fase IB)

O

• Pacientes pediátricos (\>= 12 y \< 18 años) con tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente distintos del rabdomiosarcoma (RMS), incluidos los subtipos embrionario, alveolar, de células fusiformes/esclerosante y pleomórfico de RMS (Fase IB).
• Los pacientes deben tener una enfermedad que:

• no sea susceptible de resección potencialmente curativa,
• se haya diseminado al menos a otro órgano además del tumor primario o haya recurrido después de la extirpación del tumor primario,
• tenga un sitio medible según RECIST 1.1,
• haya progresado después de al menos una línea de quimioterapia sistémica estándar (Fase IA y IB1),
• no tengan disponible ninguna opción de terapia estándar (Fase IB2).
• Los pacientes deben haber recuperado cualquier toxicidad aguda relacionada con la terapia o la cirugía o la enfermedad previa a un grado 1 o inferior.
• Estado funcional:

--Karnofsky \>= 70% (para pacientes \>= 16 años), Lansky \>= 70% (para pacientes \<16 años).

• Función hematológica adecuada definida por:

• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \>= 1,0 x 10(9)/L,
• recuento de plaquetas independiente de transfusiones \>= 100 x 10(9)/L,
• Hgb \>= 9 g/dL (los pacientes que hayan recibido \<= 2 transfusiones de concentrado de eritrocitos en las 48 horas anteriores son elegibles).
• Función de coagulación adecuada definida por:

--INR \< 1,5 (o \< 3,0 si los pacientes están tomando actualmente medicamentos anticoagulantes). Nota: el aumento del límite superior de la INR se restringe únicamente a los pacientes que reciben anticoagulación por motivos médicos (profilaxis de TVP/TEP, tratamiento de un evento tromboembólico) y que han presentado un aumento de la INR debido a estos medicamentos. Los pacientes que presentan una INR elevada debido a una función hepática comprometida o cualquier otra afección médica quedan excluidos.

• Función hepática adecuada definida por:

• un nivel de bilirrubina total \<= 1,5 x LSN, (bilirrubina total \<= 2,0 x LSN en caso de diagnóstico previo de síndrome de Gilbert),
• un nivel de AST \<= 3 x LSN,
• un nivel de ALT \<= 3 x LSN.
• Función renal adecuada definida por:

• Creatinina O Depuración de creatinina medida o calculada (se puede utilizar el eGFR en lugar de la depuración de creatinina).

--- \< 1,5 x límite superior normal de la institución O

---\>= 45 mL/min/1,73 m\^2 para participantes con niveles de creatinina \>= 1,5 x LSN de la institución.

• La depuración de creatinina o el eGFR deben calcularse según el estándar institucional.
• Los efectos del tratamiento del estudio sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres que puedan ser padres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes

de la inclusión en el estudio, durante toda la duración de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Las participantes que estén amamantando deben estar dispuestas a interrumpir la lactancia en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• Peso \>= 35 kg.
• Capacidad del paciente o del padre/tutor para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener lesión(es) accesibles para la biopsia (distintas de las utilizadas para la medición de la enfermedad) y estar dispuestos a someterse a las biopsias obligatorias del estudio (solo cohorte IB1).
• Capacidad para tragar cápsulas orales.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Tratamiento antineoplásico dentro del período designado antes del inicio del tratamiento, que incluye:

• procedimiento quirúrgico menor (como la colocación de un stent biliar) dentro de los 14 días. Nota: si las pruebas de función hepática después de la colocación de un stent biliar o las pruebas de función renal después de la colocación de un stent ureteral vuelven a la normalidad, dentro de los 5 días posteriores a la colocación del stent biliar o ureteral;
• procedimiento quirúrgico mayor o tratamiento de radiación curativa dentro de los 28 días;
• tratamiento de radiación paliativa dentro de los 14 días;
• quimioterapia o tratamiento con fármacos experimentales con una vida media conocida publicada de 72 horas o menos dentro de los 14 días;
• tratamiento con fármacos experimentales con una vida media no publicada o superior a 72 horas dentro de los 28 días;
• régimen de quimioterapia que contenga un agente antineoplásico alquilante (ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán o ifosfamida), un fármaco quimioterapéutico a base de platino o análogos de platino, y un agente alquilante no clásico (dacarbazina, temozolomida) dentro de los 28 días.
• Los pacientes que estén recibiendo cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores o inductores moderados y potentes de CYP3A4 y que no puedan interrumpir de forma segura estos medicamentos quedan excluidos de este estudio; los pacientes deben interrumpir los medicamentos inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 dentro de 5 vidas medias publicadas y los moderados dentro de 3 vidas medias publicadas antes del inicio del tratamiento.

Nota: se permiten los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos para el manejo de la enfermedad subyacente.

• Pacientes con cardiomiopatía diagnosticada dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, incluidos, entre otros, los siguientes:

• cardiomiopatía hipertrófica
• cardiomiopatía ventricular derecha arritmogénica
• fracción de eyección anormal (ecocardiograma [ECHO]) \<= 53% (si se da un rango, se utilizará el valor superior del rango),
• alteración moderada o grave previa de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI \< 45%),
• enfermedad valvular cardíaca grave,
• fibrilación auricular con una frecuencia ventricular > 100 lpm en el ECG en reposo,
• intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) \>= 480 mseg (adultos) o \>= 460 mseg (pacientes pediátricos, de 12 a < 18 años) u otros factores que aumenten el riesgo de prolongación del QT o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de intervalo QT largo).
• Pacientes con VIH, VHC o VHB positivos que estén tomando medicamentos antivirales quedan excluidos debido a la falta de experiencia previa con el uso concomitante de medicamentos antivirales y el producto farmacéutico de investigación que se va a evaluar en el estudio actual y la posibilidad de interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas adversas.
• Enfermedad maligna previa (distinta de la malignidad diana que se va a investigar en este ensayo) en los últimos 3 años. Nota: los pacientes con antecedentes de carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, o carcinoma in situ de células basales o de células escamosas que hayan sido tratados previamente con intención curativa NO quedan excluidos.
• Enfermedad de rápida progresión que, en opinión del investigador, pueda predisponer a la incapacidad de tolerar el tratamiento o los procedimientos del ensayo.
• Pacientes con metástasis o trastornos del sistema nervioso central (SNC) conocidos que aumenten la posible neurotoxicidad del metarrestin en caso de una barrera hematoencefálica comprometida (por ejemplo, accidente cerebrovascular reciente (< 3 meses desde el inicio del tratamiento), causas infecciosas).
• Infecciones agudas o crónicas significativas, incluidas la tuberculosis con presencia de síntomas clínicos o hallazgos físicos.
• Pacientes con antecedentes de convulsiones o con mayor riesgo de convulsiones en los EEGs de cribado definidos por 1) descargas epileptiformes interictales, 2) actividad delta rítmica temporal intermitente (TIRDA) o 3) convulsiones electrográficas o clínicas en el EEG.
• Enfermedades clínicamente relevantes (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) y/o afecciones médicas no controladas, que, en opinión del investigador, puedan afectar a la tolerancia o a la capacidad del paciente para participar en el ensayo.
• Pacientes con bypass gástrico previo, pacientes que reciben nutrición a través de sondas de alimentación o por vía parenteral, o pacientes con afecciones de mala absorción (daño al intestino debido a infecciones, inflamación, traumatismos o cirugía, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica o fibrosis quística que provoquen mala absorción). Pacientes con náuseas y vómitos intratables. Nota: se permite a los pacientes con banda gástrica.
• Mujeres embarazadas.