Radioterapia y quimioterapia, con o sin durvalumab, para el carcinoma anal localmente avanzado. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de fase II del Grupo de Estudio del Cáncer Anal Alemán.

Criterios de inclusión:

• ASCC histológicamente confirmado (ambos sexos) del canal anal o del margen anal.
• Estadio UICC IIB-IIIC, incluyendo T2 > 4 cm N cualquier (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2 > 4 cm N cualquier), según proctoscopia, resonancia magnética pélvica, tomografía computarizada de tórax y abdomen, todo dentro de los 30 días previos a la inclusión.
• Edad ≥ 18 años, sin límite de edad superior.
• Puntuación ECOG de 0-1.
• Anamnesis/examen físico realizados dentro de los 30 días previos a la inclusión.
• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida a nivel local (por ejemplo, la Directiva de la UE sobre protección de datos) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
• Esperanza de vida > 12 meses.
• Peso corporal > 30 kg.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Leucocitos > 3,5 x 10^9/L.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm3).
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (> 100.000 por mm3).
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional. (Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), que solo se permitirán después de consultar con su médico).
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3 veces el LSN institucional.
• Aclaramiento de creatinina calculado (CLCr) > 40 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de durvalumab. Se debe utilizar una prueba de embarazo de alta sensibilidad.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, según lo definido en la guía del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) ("Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos"). Se requiere el uso de anticonceptivos altamente eficaces desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab. (Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para la paciente).
• Los hombres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, a partir del cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab. (Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente). Los pacientes deben abstenerse de concebir un hijo o donar esperma durante el estudio y durante 180 días después de la última dosis de durvalumab + cualquier terapia combinada con otros fármacos o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia, lo que sea el período de tiempo más largo.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluyendo la administración del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Para pacientes VIH positivos: tratamiento antirretroviral combinado (TAR) en curso con una dosis estable al inicio del estudio y carga viral de VIH indetectable (carga viral de VIH < 50 copias/mL y CD4 > 200/microlitro). Los pacientes serán monitorizados de cerca y la gestión del TAR se realizará de acuerdo con las directrices de etiquetado apropiadas de la terapia antiviral. El TAR debe estar en una dosis estable al inicio del estudio.

Criterios de exclusión:

• ASCC UICC estadio I-IIA definido como enfermedad cT1N0M0 o cT2 < 4 cm N0M0.
• Segunda neoplasia maligna distinta de basalioma o neoplasia in situ cervical/genital.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto:
• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de durvalumab y con bajo riesgo potencial de recurrencia.
• Carcinoma no melanoma de piel o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Deficiencia de DPD conocida.
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 12 meses.
• Inclusión concurrente en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Cualquier tratamiento previo con otra inmunoterapia, un inhibidor de PD1 o PD-L1.
• Intervalo QTc ≥ 470 ms.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. En caso de introducción reciente de TAR, la inclusión será posible siempre que los sujetos hayan recibido al menos 4 semanas de tratamiento antes de la inclusión.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE de grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:
• Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el presidente del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab pueden ser incluidos solo después de consultar con el presidente del estudio.
• Cualquier terapia concurrente con quimioterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer, distinta del medicamento del estudio. El uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Radioterapia previa en la pelvis o radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo define el investigador) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de durvalumab.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénico.
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:
• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero solo después de consultar con el presidente del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeningea o cualquier otra enfermedad metastásica.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluyendo tuberculosis (evaluación clínica que incluye anamnesis, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado conocido positivo del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]), hepatitis C. Los pacientes con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B [anti-VHB] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de durvalumab. Nota: los pacientes, si se incluyen, no deben recibir vacunas de virus vivos mientras reciben durvalumab y hasta 30 días después de la última dosis de durvalumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio/de investigación o a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio/de investigación y/o radioterapia con 5-FU y mitomicina C.
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab.