Un ensayo de fase 1b con ATRC-101 en adultos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión

• Diagnóstico confirmado de:
• Para los grupos de monoterapia: cáncer de mama inoperable, localmente avanzado o metastásico, CPNM, CRC, cáncer de ovario o melanoma acral que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar. Los participantes que se consideran intolerantes o no elegibles para la(s) terapia(s) estándar, así como los participantes a los que se les ha ofrecido pero han rechazado la(s) terapia(s) estándar, también pueden ser elegibles.
• Para el grupo de terapia combinada con pembrolizumab: CPNM, CRC (solo MSI-H o dMMR), melanoma (con la excepción del melanoma uveal), HCC, CCHN, CECC, CU o CBTN inoperable, localmente avanzado o metastásico con tratamiento previo o en curso con anti-PD-1 o anti-PD-L1 y que haya presentado progresión radiográfica o haya logrado una enfermedad estable durante un mínimo de dos meses y que, a juicio de sus médicos tratantes, pueda beneficiarse de una combinación de ATRC-101 y pembrolizumab. La terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 debe estar aprobada por la FDA para su indicación de cáncer en el momento del cribado. Los pacientes con los tipos de tumores elegibles para la monoterapia que son TMB-H, MSI-H o dMMR y que han tenido una respuesta insatisfactoria a la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 pueden inscribirse en la terapia combinada con pembrolizumab, y se pueden agregar indicaciones adicionales que se hayan identificado como positivas para el objetivo de ATRC-101 y que estén aprobadas por la FDA para pembrolizumab después de una discusión con el médico del estudio.

1. Los individuos con melanoma mutado en BRAF deben haber recibido inhibidores de BRAF solos o en combinación con un inhibidor de MEK, si está indicado.

2. Los individuos con CPNM deben haber recibido terapia basada en platino, a menos que esté contraindicado.

• Para el grupo de terapia combinada con PLD: cáncer epitelial seroso de alto grado inoperable, localmente avanzado o metastásico de ovario, trompa de Falopio o peritoneo primario que sea resistente al platino, definido como progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino O cáncer de mama que es refractario a otras terapias estándar.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo evalúe el investigador/radiólogo del centro local. Según RECIST, las lesiones situadas en un área tratada con radiación u otra terapia locorregional se consideran medibles solo si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones después de la terapia locorregional.
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Función orgánica y de médula ósea adecuada (es decir, sin soporte crónico y continuo con factores de crecimiento o transfusiones) en el momento del cribado, según lo defina los siguientes parámetros de laboratorio mediante los resultados del laboratorio central:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

1. Para los grupos de monoterapia y terapia combinada con pembrolizumab: ≥ 1000/µL

2. Para el grupo de terapia combinada con PLD: ≥ 1500/µL

• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• TP/INR, aPTT ≤ 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo una dosis estable de anticoagulación terapéutica
• Albúmina ≥ 3,0 g/dL
• Depuración de creatinina o eGFR ≥ 30 mL/min, según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault
• AST/ALT ≤ 2 x LSN. Si se documentan metástasis hepáticas, entonces ≤ 5 x LSN
• Bilirrubina

1. Para los grupos de monoterapia y terapia combinada con pembrolizumab: ≤ 2 x LSN; o bilirrubina ≤ 3 x LSN si se debe a la enfermedad de Gilbert o Crigler-Najjar

2. Para el grupo de terapia combinada con PLD: ≤ LSN

• Muestras de tumor representativas disponibles en bloques de parafina (preferiblemente) o ≥ 20 portaobjetos sin teñir (secciones seriadas), con un informe de patología asociado, obtenidas después de la última terapia antitumoral sistémica y dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis planificada del producto de investigación (ciclo 1, día 1). Si hay menos de 20 portaobjetos sin teñir disponibles, se requiere una discusión con el médico antes de la inscripción. Si no hay una muestra archivada disponible, el participante debe tener un tumor que sea susceptible a la biopsia sin un riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento y debe dar su consentimiento para que se realice una biopsia del tumor. Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser las lesiones utilizadas como lesiones objetivo de RECIST 1.1 a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia. Si se utiliza una lesión objetivo de RECIST para la biopsia, la lesión debe tener ≥ 2 cm en su diámetro más largo. Las aspiraciones con aguja fina, los pellets celulares de las efusiones pleurales, las ascitis y las metástasis óseas no son aceptables.

1. Para el grupo de terapia combinada con pembrolizumab: se acepta una biopsia recolectada dentro de los 60 días de la primera dosis planificada del producto de investigación mientras el participante está recibiendo terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.

2. Para los grupos de expansión con enriquecimiento de objetivos, la inscripción se limitará a los participantes con biopsias de tumores pretratamiento que demuestren expresión del objetivo de ATRC-101 por encima de un umbral predefinido mediante inmunohistoquímica en un laboratorio central.

• Las mujeres en edad fértil (MEF) y los hombres fértiles con parejas que son MEF deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (según CTFG 2014) desde la primera dosis y durante 90 días después de la última dosis del producto de investigación.
• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con todos los procedimientos del ensayo.

Criterios de exclusión

Los individuos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este ensayo:

• Enfermedad que sea adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
• Enfermedad maligna distinta de la malignidad que se investigará en este ensayo en los últimos 5 años, con la excepción de:

a. malignidades tratadas previamente con intención curativa con una tasa de supervivencia global (SG) a 5 años > 90% (se requiere consulta con el médico antes de la inscripción).

• Enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo hormonal (por ejemplo, insulina, tiroxina y hidrocortisona de reemplazo) no se considera tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Trastorno neurológico paraneoplásico activo o previo del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de enfermedad leptomeningea
• Trasplante alogénico de células hematopoyéticas u órganos sólidos previo, incluido el tratamiento celular alogénico (por ejemplo, células T modificadas con receptor quimérico alogénico (CAR)). Los injertos óseos alogénicos no son excluyentes.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, por ejemplo, accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del producto de investigación, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York ≥ Clase III) o arritmia cardíaca inestable que requiera medicación.
• Para el grupo de terapia combinada con PLD:

1. Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada, arritmia o hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 200 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg)

2. Fracción de eyección ventricular izquierda medida por ecocardiografía o adquisición de radionúclidos multigátricos (MUGA) por debajo de los límites normales para la institución

• Presencia de metástasis del SNC activas, sintomáticas o no tratadas; o metástasis del SNC que requieran terapia dirigida local o dosis crecientes de corticosteroides dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada del producto de investigación. Los individuos con enfermedad del SNC tratada y/o asintomática pueden ser inscritos si están neurológicamente estables durante las últimas 2 semanas (y después de la consulta con el médico), siempre que haya enfermedad medible (RECIST 1.1) fuera del SNC y no haya un requisito continuo de corticosteroides para controlar la enfermedad.
• Infección por VIH con una infección oportunista que define el SIDA en los últimos 12 meses o con un recuento de células T CD4+ < 350/µL
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo O anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc o HBcAb) positivo y carga viral de VHB por encima del límite inferior de cuantificación
• Anticuerpo de la hepatitis C positivo con carga viral de VHC mayor o igual que el límite inferior de cuantificación
• Infección que requiera terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada del producto de investigación
• Toxicidad(es) ≥ Grado 2 en curso debido a un agente antitumoral administrado previamente con las siguientes excepciones:

1. Neuropatía o alopecia de grado 2

2. Para los grupos de monoterapia: endocrinopatía inmunitaria de grado 2 atribuida a un inhibidor de puntos de control y controlada solo con terapia de reemplazo hormonal

• Tratamiento con agentes biológicos (incluidos anticuerpos monoclonales y citocinas) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada del producto de investigación con la siguiente excepción:

a. Para el grupo de terapia combinada con pembrolizumab: tratamiento anti-PD-1/anti-PD-L1 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada del producto de investigación.

• Tratamiento con radiación, quimioterapia o terapia con moléculas pequeñas contra el cáncer dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto de investigación. El tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C requiere un período de eliminación de 42 días antes de la primera dosis planificada del producto de investigación.
• Para el grupo de terapia combinada con PLD:

1. Tratamiento previo con PLD

2. Tratamiento previo con doxorrubicina u otros antraciclinas a dosis acumuladas mayores a 300 mg/m2.

1. Dosis equivalentes de antraciclinas: 1 mg de doxorrubicina = 1,8 mg de epirrubicina = 0,3 mg de mitoxantrona = 0,25 mg de idarrubicina

2. Antraciclinas o agentes anti-HER2, si la última dosis se administró < 1 año antes de la inscripción

3. Irradiación mediastínica previa > 3500 cGy

• Recepción de cualquier fármaco o dispositivo de investigación no especificado anteriormente dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis planificada del producto de investigación
• Embarazo o lactancia; el estado de embarazo negativo en las MEF debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero en el momento del cribado
• Antecedentes de reacción relacionada con la infusión de ≥ Grado 3 asociada con la administración de anticuerpos, o: 1. Para los grupos de monoterapia: alergia/intolerancia conocida a ATRC-101 o a sus excipientes.

2. Para el grupo de terapia combinada con pembrolizumab: alergia/intolerancia conocida a ATRC-101, anti-PD-1 o anti-PD-L1, o a sus excipientes.

3. Para el grupo de terapia combinada con PLD: alergia/intolerancia conocida a ATRC-101, doxorrubicina o a los excipientes de ATRC-101 o PLD.

• Cirugía mayor o traumatismo significativo que haya ocurrido dentro de los 28 días previos a la primera dosis planificada del producto de investigación. Si se realizó una cirugía mayor hace más de 28 días antes del día 1 del ciclo 1, el paciente debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes del día 1 del ciclo 1.
• Tratamiento previo con ATRC-101.
• Enfermedad intercurrente que sea potencialmente mortal o de importancia clínica, de modo que pueda limitar el cumplimiento de los requisitos del ensayo, o que, según el criterio del investigador, suponga un riesgo inaceptable para la participación del paciente. La presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes es un criterio de exclusión.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 28 días previos al día 1 del ciclo 1. Los ejemplos de vacunas atenuadas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales estacionales para inyección son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas. Las vacunas virales no replicativas, de ARNm, de subunidades, conjugadas y toxoides están permitidas.
• Consideraciones sobre la pandemia de COVID-19 (SARS-CoV-2): la vacunación contra el COVID-19 no debe retrasarse; sin embargo, se debe tener precaución al combinar la vacunación con la terapia contra el cáncer, en particular la inmunoterapia. Las vacunas contra el COVID-19 pueden causar linfadenopatía transitoria y afectar potencialmente la evaluación de la carga de la enfermedad durante el cribado y/o durante el estudio. Para permitir una interpretación correcta y reducir los resultados ambiguos, los investigadores deben hablar con el paciente sobre el momento adecuado y la selección del sitio anatómico de la vacunación (alternativo) en relación con las exploraciones de imagen (resonancia magnética o tomografía computarizada). Las exploraciones de cribado deben realizarse antes de la primera dosis de una vacuna contra el COVID-19 o de 4 a 6 semanas después de la segunda dosis de la vacuna. Dado que los pacientes con cáncer se consideran una población vulnerable, después de la vacunación contra el COVID-19 también existe un potencial de aumento de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, incluido el síndrome de liberación de citoquinas (CRS). Los investigadores deben utilizar su criterio al evaluar y controlar los posibles eventos adversos superpuestos y al establecer la causalidad con el tratamiento del estudio (Schönrich y Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021).

SOLO para el grupo de terapia combinada con pembrolizumab:

• Presentó ≥ eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 mientras recibía inmunoterapia antes de la inclusión en el estudio.
• No se ha recuperado de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 2 atribuidos a la inmunoterapia hasta el grado 1 o el estado basal antes de la inclusión en el estudio.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con alteraciones genómicas tumorales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de la tirosina quinasa del receptor de linfoma anaplásico (ALK).
• Recaída intracraneal aislada.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Signos y síntomas compatibles con una disminución clínicamente significativa de la función pulmonar: (1) nivel de saturación de oxígeno en sangre (SpO2) < 90% en reposo en aire ambiente; (2) disnea en reposo (CTCAE v. 5.0 ≥ grado 3) o uso de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación adecuada dentro de los 14 días previos a la primera dosis planificada del producto de investigación.
• Toxicidad inmunológica en curso o toxicidad inmunológica que requiera corticosteroides sistémicos durante 30 o más días consecutivos por un evento adverso inmunológico previo antes del inicio del tratamiento del estudio.

SOLO para el grupo de terapia combinada con PLD:

• Cardiotoxicidad inducida por fármacos previa, definida como una disminución sostenida de la fracción de eyección (FE) de > 15%.