Inmunoterapia combinada en sujetos con neoplasias avanzadas asociadas al VPH.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Pacientes con cánceres de origen humano asociados al virus del papiloma humano (VPH) confirmados citológicamente o histológicamente en estadio localmente avanzado o metastásico:

• Cánceres cervicales;
• Cánceres orofaríngeos con inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A (P16+);
• Cánceres anales;
• Cánceres vulvares, vaginales, peneanos y carcinomas de células escamosas rectales;
• Otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. ej., pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.

Los pacientes deben tener enfermedad medible, según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.

Los pacientes deben haber recibido una línea previa de quimioterapia sistémica, así como terapia de puntos de control, si la terapia de puntos de control está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para ese tipo específico de tumor (p. ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y cáncer cervical con expresión de ligando de muerte programada 1 (PDL1+)). No es necesaria la terapia de puntos de control previa en los casos en que la terapia de puntos de control no haya sido aprobada por la FDA para ese tipo específico de tumor (p. ej., anal, vaginal, vulvar, peneano, cáncer cervical PDL1 negativo). Las excepciones a lo anterior incluyen a los participantes que no cumplen los requisitos para recibir las terapias mencionadas o que rechazan estas opciones de tratamiento estándar después de haber recibido el asesoramiento adecuado.

Edad \>= 18 años.

Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) \<= 2.

Función hematológica adecuada en la evaluación inicial, según se indica a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \>= 1 x 10\^9/L;
• Hemoglobina \>= 9 g/dL;
• Plaquetas \>= 75.000/microlitro.

Función renal y hepática adecuada en la evaluación inicial, según se indica a continuación:

• Creatinina sérica \<= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado \>= 40 ml/min para los participantes con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular (TFG) en lugar de la creatinina o la CrCl);
• Bilirrubina \<= 1,5 veces el LSN O, en los sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina total \<= 3,0 veces el LSN;
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) \<= 2,5 veces el LSN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso los valores deben ser \<= 3 veces el LSN.

Los efectos de las inmunoterapias sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que se sabe que los agentes inmunoterapéuticos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante dos meses después del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Los participantes serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis (Hep) B y la Hep C son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR). Los participantes seropositivos al VIH deben tener un recuento de células de diferenciación 4 (CD4) \>= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inclusión, estar en tratamiento antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber presentado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inclusión.

Capacidad del sujeto para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Participantes con administración previa de fármacos de investigación, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto la terapia paliativa dirigida a los huesos) en los últimos 28 días antes de la primera administración del fármaco, a menos que el investigador haya evaluado que todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento se hayan resuelto o sean mínimas y considere que el participante es, en caso contrario, adecuado para la inclusión. Los participantes pueden continuar con la terapia hormonal adyuvante en el contexto de un cáncer tratado de forma definitiva (p. ej., cáncer de mama).

Intolerancia conocida o efectos secundarios que pongan en peligro la vida como resultado de la terapia previa con inhibidores de puntos de control.

Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco (se permiten procedimientos mínimamente invasivos, como biopsias diagnósticas).

Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central activas conocidas (menos de un mes desde la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieran tratamiento anticonvulsivo (< 3 meses) o accidente cerebrovascular clínicamente significativo (< 3 meses). Para ser elegibles, los participantes deben someterse a una nueva imagen del sistema nervioso central (SNC) al menos un mes después del tratamiento definitivo que muestre enfermedad estable del SNC. También se excluyen los participantes con evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en la imagen basal, a menos que la hemorragia sea de grado \<= 1 y se haya demostrado que es estable en dos exploraciones de imagen consecutivas.

Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque estos fármacos no se han probado en mujeres embarazadas y existe un potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe este protocolo.

Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunostimulante, con las siguientes excepciones:

• Diabetes tipo I, eccema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
• Los sujetos que requieren terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los corticosteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y a dosis \<= 10 mg de prednisona o equivalente por día;
• La administración de corticosteroides para otras afecciones por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable;
• Se excluyen los sujetos que reciben terapia sistémica intravenosa u oral con corticosteroides, con la excepción de dosis fisiológicas de corticosteroides (\<= el equivalente de prednisona 10 mg/día) u otros inmunosupresores, como azatioprina o ciclosporina A, debido al potencial de inmunosupresión. Para estos sujetos, estos tratamientos excluidos deben interrumpirse al menos 1 semana antes de la inclusión para el uso reciente a corto plazo (\<= 14 días) o interrumpirse al menos 4 semanas antes de la inclusión para el uso a largo plazo (> 14 días). Además, el uso de corticosteroides como premedicación para estudios con contraste es aceptable antes de la inclusión y durante el estudio.

Sujetos con antecedentes de enfermedad crónica o aguda intercurrente grave, como enfermedad cardíaca o pulmonar, enfermedad hepática, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (en los últimos 3 meses) u otra enfermedad que el investigador considere de alto riesgo para el tratamiento con el fármaco de investigación.

Sujetos que no están dispuestos a aceptar productos sanguíneos según lo indique la necesidad médica.

Antecedentes de segunda neoplasia no asociada al VPH en los 3 años anteriores a la inclusión, excepto neoplasia localizada que haya sido tratada adecuadamente o neoplasia que no requiera tratamiento sistémico activo (p. ej., leucemia linfocítica crónica (CCL) de bajo riesgo). Los pacientes que reciben terapia hormonal adyuvante para cánceres tratados de forma definitiva (p. ej., cáncer de mama) son elegibles.

Sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a anticuerpos monoclonales (grado \>/= 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inclusión.

Administración previa de quimioterapia linfodepletora (p. ej., ciclofosfamida, fludarabina) o cualquier trasplante de órganos que requiera inmunosupresión continua.