Estudio de fase 1a/1b de TPST-1495 como agente único y en combinación con pembrolizumab en sujetos con tumores sólidos.

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles:

1. Los sujetos deben tener un cáncer histológicamente confirmado, metastásico o irresecable, para el cual no exista una terapia estándar disponible que se sepa que confiera un beneficio clínico. Si bien todos los tipos de tumores sólidos son elegibles para las fases de escalada de dosis y determinación de dosis del estudio, se prefiere incluir a pacientes con cáncer colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer urotelial, cáncer de endometrio, CPNP y adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica. Las cohortes de expansión se limitan a los siguientes tipos de tumores: endometrio, CCEH, CRC y tumores con una mutación activadora en PIK3Ca.

2. Los sujetos deben tener un tumor que mida al menos 1 cm en una sola dimensión y que sea visible radiográficamente en una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM).

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 al inicio del tratamiento.

4. Esperanza de vida estimada de ≥ 12 semanas.

5. Función orgánica y de médula ósea adecuada (los sujetos no deben haber recibido transfusiones o soporte con factores de crecimiento en el mes anterior a la primera dosis del producto de investigación), según se define a continuación:

• Albúmina ≥ 3,0 g/dL
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) institucional; para los sujetos con enfermedad de Gilbert documentada o sospechada, la bilirrubina debe ser ≤ 2 × LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para los sujetos con metástasis hepáticas, AST o ALT ≤ 5 × LSN.
• Creatinina ≤ 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 mL/min para los sujetos con niveles de creatinina > 1,5 × LSN.

Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para recibir el producto de investigación:

1. Participación concurrente en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio clínico observacional (no intervencional), un estudio de recolección de muestras o el período de seguimiento de un estudio intervencional.

2. Haber recibido más de 4 dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la COX-2 en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

3. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad, hemorragia gastrointestinal o ulceración secundaria a AINE o inhibidores de la COX-2.

4. Antecedentes de úlcera gastrointestinal en el año anterior al inicio del tratamiento o antecedentes de infección por Helicobacter pylori no tratada. Los sujetos con antecedentes de infección por Helicobacter pylori tratada y con confirmación de erradicación son elegibles.

5. Antecedentes de diverticulitis o cualquier hemorragia gastrointestinal en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento.

6. Administración de cualquier terapia antitumoral dentro de los siguientes períodos:

• Terapia con inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña (ITQ) (incluidos los productos de investigación) en las 2 semanas anteriores o 5 vidas medias antes del inicio del tratamiento, lo que sea más largo.
• Cualquier tipo de anticuerpo antitumoral o quimioterapia citotóxica en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Radioterapia para metástasis óseas en las 2 semanas anteriores, cualquier otra radioterapia externa en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Los pacientes con complicaciones relevantes en curso debido a la radioterapia previa no son elegibles.
• Otra terapia de investigación en las 2 semanas anteriores o 5 vidas medias antes de la administración, lo que sea más largo.

7. Sujetos con metástasis activas o no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

8. Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York II, III o IV.

9. QTcF basal > 470 milisegundos.

10. Administración de vacunas atenuadas vivas en los 30 días anteriores a la primera dosis del producto de investigación. (Se permiten las vacunas de virus muertos u otras vacunas no vivas (incluidas la mayoría de las vacunas contra la gripe estacional, las vacunas contra el neumococo y las vacunas contra el COVID-19 de reciente aprobación).

11. Enfermedad autoinmune activa o trastornos inflamatorios, incluidos la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) que requieran tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores) en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento.

12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) activas. La VHB activa se define como un resultado conocido positivo para el HBsAg. La VHC activa se define por un resultado conocido positivo para los anticuerpos contra el VHC y resultados cuantitativos conocidos del ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo. Los pacientes que reciben terapia antiviral para la hepatitis B o C tampoco son elegibles.

13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, incluidos los antecedentes de abuso de sustancias que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

14. Sujetos que estén recibiendo terapia anticoagulante o que se considere que tienen un mayor riesgo de sangrado (es decir, trastorno hemorrágico o coagulopatía).