Eficacia de la inmunoterapia combinada con un fármaco en pacientes con cáncer mucoso avanzado progresivo de diferentes localizaciones.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.

2. Pacientes con un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤1.

3. Los pacientes deben tener un carcinoma de células escamosas recurrente y/o metastásico de cabeza y cuello, cérvix, pulmón, ano, vulva o pene, confirmado histológicamente.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad recurrente y/o metastásica progresiva confirmada radiológicamente.

5. Pacientes que no han recibido tratamiento previo o que han recibido tratamiento previo para la enfermedad recurrente y/o metastásica, para los cuales un tratamiento con agentes anti-PD-1/PD-L1 y vorinostat es una opción aceptable, según el criterio del investigador.

6. Enfermedad susceptible de biopsia para fines del estudio.

7. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

8. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (o aclaramiento de creatinina [Cockcroft y Gault] ≥30 ml/min para el participante con niveles de creatinina >1,5 × LSN) dentro de los 14 días previos a la inclusión.

9. Función hepática adecuada: niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN (≤5 × LSN cuando se documentan metástasis hepáticas) y nivel de bilirrubina total ≤1,5 × LSN, dentro de los 14 días previos a la inclusión.

10. Función adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm³, recuento de plaquetas ≥100.000/mm³ y hemoglobina ≥9 g/dL, dentro de los 14 días previos a la inclusión.

11. Coagulación adecuada: tiempo de protrombina (TP)/relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN dentro de los 14 días previos a la inclusión. Si el participante está recibiendo terapia anticoagulante, el TP o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio.

13. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos de anticoncepción "altamente eficaces" durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 6 meses después de la última dosis de vorinostat.

14. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo y durante al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 6 meses después de la última dosis de vorinostat (para permitir la eliminación eficaz de los fármacos del estudio). Además, deben abstenerse de donar esperma durante este período.

15. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

16. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con otros procedimientos del estudio, incluida una biopsia tumoral basal y una serie de muestras de sangre durante todo el estudio.

17. Pacientes capaces de tragar medicamentos orales.

18. Los pacientes deben estar afiliados a un Sistema de Seguridad Social (o equivalente).

19. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del ensayo. Cuando el paciente no pueda dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con agentes anti-PD-1/PD-L1 o inhibidores de las histonas desacetilasas (HDAC).

2. Pacientes con afectación del sistema nervioso central que no haya estado controlada durante >3 meses.

3. Pacientes que no tengan otro sitio para la biopsia que no sean las lesiones óseas.

4. Pacientes con otras enfermedades médicas graves y/o no controladas que puedan comprometer la participación en el estudio, incluida la diabetes no controlada, enfermedad cardíaca, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias ventriculares, enfermedad isquémica cardíaca activa, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB; definido como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC; definido como ARN del VHC detectado) en el último año, enfermedad hepática o renal crónica, úlcera activa del tracto gastrointestinal o función pulmonar gravemente alterada.

5. Antecedentes de enfermedad autoinmune, con la excepción de:

• (1) Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea,
• (2) Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable,
• (3) Pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica quedarían excluidos), siempre que cumplan las siguientes condiciones: (i) La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal; (ii) La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia; (iii) No hay exacerbaciones agudas de la enfermedad subyacente en los últimos 12 meses (que requieran radiación con psoralenos más ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o esteroides de alta potencia).

6. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o médula ósea.

7. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o que tiene neumonitis actual.

8. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

9. Ha recibido una vacuna viva en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables suelen ser vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

10. Conocidos antecedentes de hipersensibilidad grave a los productos de investigación o a sus excipientes.

11. Ha recibido terapia antitumoral sistémica previa, incluidos los agentes de investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los tratamientos del estudio.

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos debidos a terapias previas hasta el grado 1 o el estado basal. Los participantes con neuropatía de grado ≤2 pueden ser elegibles.

12. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para la enfermedad no del sistema nervioso central.

13. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis de los tratamientos del estudio. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.

14. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la primera dosis de pembrolizumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular),
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente,
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la tomografía computarizada).

15. Pacientes que utilizan fármacos que podrían tener interacciones farmacocinéticas con los fármacos de investigación. Esto incluye, entre otros, el ácido valproico, los anticoagulantes derivados de la cumarina, los fármacos que alteran los niveles de electrolitos y los fármacos que pueden prolongar el intervalo QT.

16. Mujeres embarazadas o que estén amamantando.

17. Pacientes inscritos en otro estudio terapéutico dentro de los 30 días previos a la inclusión y durante el período de tratamiento. Los pacientes pueden participar en estudios no intervencionales aprobados independientes.

18. Pacientes que no estén dispuestos o no puedan cumplir con el seguimiento médico requerido por el ensayo debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas.

19. Personas privadas de su libertad o bajo custodia o tutela.