Regorafenib, ipilimumab y nivolumab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico estable en cuanto a microsatélites resistente a la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
• Adenocarcinoma avanzado, metastásico o progresivo de colon o recto, confirmado por histología o citología, con reparación deficiente de errores de emparejamiento (pMMR)/estabilidad de microsatélites (MSS).

• El estado de los microsatélites debe determinarse según el estándar de práctica local (por ejemplo, inmunohistoquímica [IHC] y/o reacción en cadena de la polimerasa [PCR], o secuenciación de nueva generación). Solo los participantes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) pMMR/MSS son elegibles.
• Estado conocido de RAS y BRAF según el estándar de práctica local.
• El participante debe haber presentado progresión tras la exposición a todos los siguientes agentes o a los siguientes:

• Exposición previa a los siguientes:

• Fluoropirimidinas (capecitabina o fluorouracilo [5-FU])
• Irinotecán
• Oxaliplatino
• Terapia anti-EGFR si el RAS y el BRAF son de tipo salvaje y el tumor primario se localiza en el colon izquierdo.
• El paciente debe presentar evidencia de progresión en o después del último régimen de tratamiento recibido y dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.
• Los pacientes que hayan sido intolerantes a regímenes de quimioterapia sistémica previos son elegibles si existe evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de medidas de soporte adecuadas.
• La quimioterapia adyuvante/neoadyuvante puede considerarse como una línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada/metastásica si el participante presentó recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (determinada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas; ALT o AST ≤ 5 veces el LSN en pacientes con afectación hepática (determinada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (determinado dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (determinada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Glóbulos blancos (GB) ≥ 2000/µL (determinados dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³ (determinado dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) (determinado dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento).
• Enfermedad medible según RECIST v1.1.
• La obtención de tejido tumoral reciente (según se define a continuación) es obligatoria para todos los participantes en la fase de selección (bloque fijado en formalina y embebido en parafina o un mínimo de 20 portaobjetos).

• El tejido tumoral debe obtenerse dentro de los 180 días previos a la inclusión y después de la última dosis de la terapia antitumoral más reciente.
• O una nueva biopsia. Se pueden considerar excepciones para los pacientes que no tengan tejido tumoral o biopsias recientes, tras una discusión y aprobación documentadas con el investigador principal del estudio.
• Esperanza de vida prevista superior a 3 meses.
• Capacidad para tragar y absorber comprimidos orales.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción durante toda la intervención del estudio y 120 días después de la última dosis de regorafenib y 5 meses después de la última dosis de nivolumab. Los hombres que tengan relaciones sexuales con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción durante toda la intervención del estudio y 120 días después de la última dosis de regorafenib y 7 meses después de la última dosis de nivolumab. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos.

Criterios de exclusión:

• Participantes con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H).
• Terapia previa con regorafenib, anti-PD-1, PD-L1 o inhibidores de CTLA-4.
• Tratamiento sistémico antitumoral dentro de los 14 días o menos de 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Presenta toxicidad clínicamente significativa no resuelta de grado ≥ 2 según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE, v5.0) atribuida a terapias previas (excluyendo anemia, linfopenia, alopecia, pigmentación de la piel y neurotoxicidad inducida por platino).
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 3 meses previos al inicio de la medicación del estudio (excepto por trombosis venosa relacionada con catéteres, tratada adecuadamente, que se produjo hace más de un mes antes del inicio de la medicación del estudio).
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que comenzó en los últimos 3 meses), infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.
• Arritmias cardíacas no controladas.
• Hipertensión mal controlada, definida como una presión arterial consistentemente superior a 150/90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Proteinuria persistente de grado 3 de la NCI-CTCAE. Se permite un resultado de tira reactiva de orina de 3+ o anormal, según el tipo de tira reactiva de orina utilizada, si la excreción de proteínas (estimada mediante la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es < 3,5 g/24 horas.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio. Nota: Si los participantes se sometieron a una cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento.
• Herida no cicatrizante, úlcera no cicatrizante o fractura ósea no cicatrizante.
• Participantes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ grado 3 de la NCI-CTCAE dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio.
• Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de cualquier etiología ≥ grado 2 de la NCI-CTCAE.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de participantes con diabetes mellitus tipo I (DM1), hipotiroidismo que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales > 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Los sujetos con antecedentes de cánceres (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cérvix/displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que haya una remisión completa antes de la inclusión en el estudio y no se requiera ni se anticipe que se requiera una terapia adicional durante el período del estudio.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora.
• Presencia de metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC que requieran tratamiento local dirigido al SNC (como radioterapia o cirugía). Los participantes con enfermedad del SNC estable o lesiones tratadas previamente son elegibles para la inclusión en el estudio. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o descendente de 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
• Infección activa ≥ grado 2 de la NCI-CTCAE que requiera terapia sistémica.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Cualquier resultado positivo en la prueba del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) que indique la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ácido ribonucleico del VHC [ARN] es negativo).
• Embarazo o lactancia.
• Afección psicológica, familiar o social que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento (FU).
• Tratamiento previo con vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de los fármacos del estudio (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo).
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación.