Evaluación de la adición de un fármaco sensibilizador a la radiación, IPdR, al tratamiento de quimioterapia habitual (capecitabina) durante la radioterapia para el cáncer de recto.

Criterios de inclusión:

• En el momento del diagnóstico, los pacientes deben presentar un adenocarcinoma del recto confirmado histológicamente, sin evidencia de metástasis a distancia.
• En el momento del diagnóstico, la mayor parte del tumor debe estar intacta y deben documentarse los siguientes aspectos:

• Distancia del borde tumoral más cercano al ano; y
• Intención de realizar una resección quirúrgica con preservación o sin preservación del esfínter, según el criterio del cirujano principal; y
• La mayor parte del tumor no tratado debe estar a menos de 12 cm del borde anal o por debajo de la reflexión peritoneal, según lo determine el cirujano tratante.
• En el momento del diagnóstico, el tumor debe ser un cáncer de recto localmente avanzado en estadio II (T3-4 N0) o estadio III (N positivo [+]) con al menos uno de los siguientes criterios:

• Localización distal (según se defina mediante la medición en la resonancia magnética [RM], la ecografía endorrectal [ERUS]/tomografía computarizada [TC] pélvica [con contraste intravenoso] o la palpación en el examen rectal digital [ERD]): cT3-4 =< 5 cm del borde anal, cualquier N.
• Tumor voluminoso: Cualquier cT4 o evidencia de que el tumor es adyacente (definido como a menos de 3 mm) a la fascia mesorrectal en la RM o la ERUS/TC pélvica (con contraste intravenoso).
• Alto riesgo de enfermedad metastásica con 4 o más ganglios linfáticos regionales (cN2). El estado clínico de los ganglios linfáticos o "cN" para la elegibilidad incluye el número total de ganglios (N2 = 4 o más) en las estaciones mesorrectal y superior del recto que midan >= 1,0 cm en cualquier eje en las imágenes transversales o endoscópicas. Los ganglios deben medir 1,0 cm o más para considerarse positivos para este requisito de elegibilidad.
• No ser candidato para una resección quirúrgica con preservación del esfínter antes de la terapia neoadyuvante (según lo planeado por el cirujano principal).
• Los pacientes deben haber recibido 8 ciclos de leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino neoadyuvantes (mFOLFOX) y deben haber completado esta terapia al menos 3 semanas (y no más de 6 semanas) antes de la inclusión en este estudio.
• Los pacientes deben tener la intención de someterse a una resección quirúrgica del tumor primario del recto después de la quimiorradioterapia.
• Edad >= 18 años.

• Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos (EA) relacionados con el uso de IPdR en combinación con capecitabina y RT en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <= 2 (Karnofsky >= 60%).
• Leucocitos >= 3.000/mcL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.200/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Hemoglobina > 10 g/dL.
• Bilirrubina total <= 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) <= 2,5 x el LSN institucional.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) <= 2,5 x el LSN institucional.
• Creatinina <= 1,5 x el LSN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m².
• Fosfatasa alcalina <= 3 x el LSN institucional.
• Sodio, potasio, cloruro, bicarbonato y magnesio dentro de los límites normales institucionales.
• Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]) o enfermedad conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben:

• Tener un recuento de CD4 >= 200 células/uL dentro de los 30 días previos a la inclusión,
• No estar tomando ninguna terapia antirretroviral (profilaxis/tratamiento) durante más de 60 días antes de la inclusión, y
• No presentar evidencia de infecciones oportunistas.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados, y no deben estar recibiendo ningún tratamiento.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o con antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación clínica del riesgo de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase 2B o superior.
• Los pacientes deben ser capaces de tragar y retener la medicación oral.
• Los efectos de IPdR sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que los agentes radiosensibilizantes, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (MJF)* y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Las MJF deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de las 72 horas previas a la inclusión. Si los resultados de la prueba de embarazo en orina son positivos o no se pueden confirmar como negativos, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres que sean tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración de IPdR.

• Se define como mujer en edad fértil (MJF) a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no esté en la posmenopausia. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida (CTD) que tengan un representante legal (RL) y/o un familiar disponible también serán elegibles.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la quimioterapia mFOLFOX6 previa (es decir, que presenten toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes experimentales.
• Pacientes con función gastrointestinal (GI) alterada o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de IPdR y capecitabina orales (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado). Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieren intervenciones médicas actuales o que presentan síntomas) o con antecedentes de cirugía abdominal u otra afección médica que, en opinión del médico tratante, pueda interferir con la motilidad o la absorción GI. Se permite a los pacientes con colostomías, a menos que la colostomía se deba a una de las razones excluidas mencionadas anteriormente.
• No se permite el tratamiento con warfarina. Sin embargo, se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y anticoagulantes orales directos (ACOD), como dabigatrán (Pradaxa), rivaroxabán y apixabán (Eliquis).
• Pacientes con una neoplasia invasiva concurrente activa.
• Antecedentes de neoplasia rectal invasiva previa, independientemente del intervalo libre de enfermedad.
• Pacientes que hayan recibido RT pélvica para el cáncer de recto o RT pélvica previa para cualquier otra neoplasia que impida al paciente recibir la RT requerida para este estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a IPdR o capecitabina.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque IPdR puede tener el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con IPdR, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con IPdR. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo y durante su participación en el ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permiten las vacunas contra la gripe estacionales que no contengan virus vivos.
• Deficiencia conocida de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa) homocigota.
• Antecedentes de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de tuberculosis (TB) activa.
• Infección activa o crónica que requiera terapia sistémica.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la terapia del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con el investigador principal (IP) del estudio.
• Trastorno convulsivo activo no controlado con medicación.
• Cáncer de colon sincrónico.
• Otra neoplasia invasiva dentro de los 5 años. Las excepciones son los pólipos colorrectales, el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Terapia antineoplásica (por ejemplo, quimioterapia o terapia dirigida) para otra neoplasia invasiva dentro de los 5 años (a los efectos de este estudio, la terapia hormonal no se considera quimioterapia).