JSI-1187-01: Monoterapia y en combinación con dabrafenib para tumores sólidos avanzados con mutaciones en la vía MAPK.

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
• Pacientes con tumor sólido localmente avanzado o metastásico con enfermedad medible y que sean candidatos adecuados para la terapia experimental
• Parte A (Escalada de dosis de monoterapia con JSI-1187): Mutación confirmada histológica o citológicamente en la vía de señalización MAPK, incluidas mutaciones o fusiones génicas hiperactivadoras, por ejemplo, BRAF (Clase I, II o III), RAS (H/K/N), MEK (MAP2K1), RAS-GAP (pérdida de NF1, RASA1), RAS-GEF, refractarios o con recaída tras una terapia previa, y que hayan recibido toda la terapia disponible que se sepa que confiere beneficio clínico
• (En espera, a partir del 5 de julio de 2023) Parte B (Escalada de dosis de la combinación de JSI-1187 y dabrafenib): Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K, CPNM metastásico con mutación BRAF V600E, cáncer anaplásico de tiroides localmente avanzado o metastásico con mutación BRAF V600E, u otros tumores sólidos irresecables o metastásicos con mutación BRAF V600E, refractarios o con recaída tras una terapia previa, y que hayan recibido toda la terapia disponible que se sepa que confiere beneficio clínico
• (En espera, a partir del 5 de julio de 2023) Parte C (Cohortes de expansión de JSI-1187 y dabrafenib): Confirmado histológica o citológicamente:

• Cohorte 1: Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K tras 1-3 terapias previas para la enfermedad metastásica, incluida la terapia anti-PD1, con o sin ipilimumab, y tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK
• Cohorte 2: Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K tras terapia adyuvante con inhibidores de BRAF/MEK para la enfermedad en estadio 3, seguida de 1-2 terapias previas para la enfermedad metastásica, incluida la terapia anti-PD-1, con o sin ipilimumab, y excluyendo el tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK
• Cohorte 3: CPNM metastásico con mutación BRAF V600E tras 1 o 2 terapias previas para la enfermedad metastásica
• El estado de mutación MAPK del tumor se establecerá antes de la inclusión, basándose en informes previos de mutaciones de la vía de señalización MAPK de un laboratorio con acreditación CLIA, o, si no se dispone de un informe, el análisis de mutación se realizará en la fase de selección en tejido de archivo o en tejido tumoral obtenido mediante biopsia.
• Los pacientes deben haber interrumpido los tratamientos previos contra el cáncer y presentar resolución de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento previo contra el cáncer, la cirugía o la radioterapia hasta grado ≤ 1, excepto cuando se indique lo contrario en los criterios de inclusión. Los pacientes con endocrinopatías previas causadas por inhibidores de puntos de control inmunitarios deben presentar resolución hasta ≤ grado 2 y estar estables con terapia hormonal (por ejemplo, levotiroxina, hidrocortisona, insulina, etc.).
• Estado funcional adecuado: Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, estables, previas o actualmente tratadas
• Parámetros hematológicos adecuados sin soporte transfusional continuo:

• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10\^9 células/L
• Plaquetas ≥ 75 x 10\^9 células/L
• Función renal y hepática adecuada:

• Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/minuto x 1,73 m\^2 según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
• ALT/AST ≤ 2 veces el LSN, o < 3 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la terapia del estudio en mujeres en edad fértil (WCBP). Las WCBP sexualmente activas y los pacientes deben aceptar utilizar métodos adecuados para evitar el embarazo durante el estudio y durante 28 días después de la finalización del tratamiento del estudio.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión:

• Afección cardíaca grave en los últimos 6 meses, como arritmia no controlada, infarto de miocardio, angina inestable o enfermedad cardíaca definida por la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) Clase III o Clase IV
• Intervalo QTc corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) > 480 mseg en el ECG obtenido en la fase de selección utilizando el método de Fridericia para el cálculo del QTc
• Medicamento(s) concomitante(s) que puedan causar prolongación del QTc o inducir torsades de pointes, con la excepción de los antimicrobianos que se utilizan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones y otros fármacos que el investigador considere esenciales para la atención del paciente.
• Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4 están prohibidos durante el estudio y durante 14 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Los medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4 están prohibidos durante el estudio y durante 14 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Los medicamentos que son inhibidores potentes de BCRP están prohibidos durante el estudio y durante 14 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Se recomienda a los pacientes que reciben dabrafenib (partes B y C) que también eviten la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP2C8, ya que estos medicamentos pueden aumentar la concentración de dabrafenib
• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central, o que presente anomalías clínicamente relevantes identificadas en el examen oftalmológico de selección
• Afección o metástasis sintomática del sistema nervioso central
• Afecciones gastrointestinales que puedan afectar a la absorción del fármaco(s) del estudio
• Afecciones hematológicas actuales
• Segundo tumor sólido primario activo que, a juicio del investigador o del médico responsable del patrocinador, pueda afectar a la interpretación de los resultados
• Afecciones malignas previas, con la excepción del carcinoma in situ de cualquier origen, el cáncer de vejiga no invasivo, el cáncer de próstata Gleason 3+3 y las afecciones malignas previas en remisión cuya probabilidad de recurrencia es muy baja, según lo determine el médico responsable del patrocinador.
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requiera tratamiento en la última semana antes del tratamiento del estudio
• Otra infección activa que requiera el uso de antibióticos intravenosos en la última semana antes del tratamiento del estudio
• Cualquier otra intervención médica u otra condición que, en opinión del investigador principal, pueda comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio o dificultar la interpretación de los resultados del estudio
• Recepción de un producto de investigación en un ensayo clínico en los 5 semividas de eliminación o en los 28 días, lo que sea más corto, antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1) en este estudio, o participación actual en un ensayo clínico que involucre un producto de investigación o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científicamente o médicamente compatible con este estudio
• Participación previa en este estudio o en cualquier otro estudio que investigue un inhibidor de ERK1/2, o retirada previa del mismo
• Si es mujer, está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada