Un estudio de cánceres gastrointestinales metastásicos tratados con linfocitos infiltrantes tumorales en el que se inhibe el gen que codifica el punto de control inmunitario intracelular CISH mediante ingeniería genética CRISPR.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de cáncer epitelial gastrointestinal metastásico con enfermedad progresiva tras al menos una línea de terapia estándar. Cuando esté disponible, se obtendrá tejido archivado del diagnóstico original para pruebas relacionadas con la investigación.
• Debe tener enfermedad medible según RECIST 1.1 con al menos una lesión identificada como susceptible de resección para la generación de células TIL (el volumen mínimo de tejido tumoral requerido es de 1 cm² como masa única o fragmentos) y al menos otra lesión que cumpla con los criterios de RECIST para ser medible, para que sirva como indicador de la respuesta a la enfermedad. La ubicación del tumor para la generación de células TIL y el método utilizado para obtenerlo (es decir, laparoscopia, ecografía endoscópica, etc.) se determinarán en función de la enfermedad de cada paciente.
• Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales que tengan menos de 1 cm de diámetro y sean asintomáticas son elegibles. Las lesiones que hayan sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles. Los pacientes no deben estar recibiendo esteroides sistémicos.
• Las metástasis cerebrales se evalúan utilizando los criterios de Evaluación de la Respuesta en Metástasis Cerebrales en Neuro-Oncología (RANO-BM).
• Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años.
• Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.
• Pruebas de serología realizadas dentro de los 3 meses posteriores a la inclusión en el estudio (recogida de muestras tumorales):

• Seronegativo para el anticuerpo del VIH. (El tratamiento experimental que se está evaluando en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una inmunocompetencia disminuida y, por lo tanto, pueden responder menos al tratamiento del estudio y ser más susceptibles a sus toxicidades).
• Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B y seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C. Si la prueba del anticuerpo de la hepatitis C es positiva, el paciente debe ser analizado para detectar la presencia del antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
• Seronegativo para anti-HBc, NAT de VHB/VHC/VIH-1, anti-HTLV-I/II, anti-T. cruzi, NAT del virus del Nilo Occidental, anti-CMV y RPR. (Nota: Es posible que se requieran otras pruebas virales en sangre según lo que se actualice en el sitio web de la FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)
• Hematología realizada dentro de los 14 días posteriores a la inclusión en el estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm³ sin el uso de filgrastim
• G ≥ 3000/mm³
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm³
• Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor límite.
• Función orgánica adecuada dentro de los 14 días posteriores a la inclusión en el estudio, definida como:

• ALT y AST séricos ≤ 5,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dL
• Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.
• Debe haber transcurrido más de cuatro semanas desde la terapia sistémica previa en el momento en que el paciente reciba el régimen preparatorio, y las toxicidades agudas deben haberse resuelto a Grado 1 o menos (excepto por toxicidades como la alopecia o el vitiligo). Se permite la terapia estándar apropiada para la enfermedad entre la recolección del tumor y el inicio de la administración de fludarabina y ciclofosfamida. No se permite la terapia experimental.

Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia preparatoria, siempre y cuando todas las toxicidades se hayan resuelto a Grado 1 o menos.

• Dispuesto a someterse a leucaféresis no movilizada ambulatoria (recolección de 3 horas) antes de la recolección del tumor.
• Acepta permanecer en el área metropolitana de Twin Cities (a no más de 1 hora en coche de la Universidad de Minnesota) después de la infusión de células CISH KO TIL hasta la visita de finalización del tratamiento (Día 28).
• Consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.

Criterios de exclusión:

• Embarazo o lactancia debido a los posibles efectos peligrosos del tratamiento en el feto o el lactante. Las mujeres en edad fértil (definidas como menstruación en los últimos 12 meses y/o FSH ≤ 40 UI/L) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero o orina) dentro de los 7 días posteriores a la inclusión. Se requiere una prueba de embarazo negativa repetida dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia preparatoria.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• Infección oportunista concurrente (el tratamiento que se está evaluando en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una inmunocompetencia disminuida pueden responder menos al tratamiento y ser más susceptibles a sus toxicidades).
• Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa.
• Terapia sistémica con esteroides concomitante.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida, la fludarabina o la aldesleucina.
• Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
• LVEF documentada ≤ 45% en pacientes:

• Edad ≥ 65 años y/o
• Con arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluyendo, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, o que tengan antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica y/o dolor torácico. Los pacientes menores de 65 años que presenten factores de riesgo cardíaco (por ejemplo, diabetes, hipertensión, obesidad) pueden someterse a una evaluación cardíaca como se indica anteriormente.
• Antecedentes clínicos clínicamente significativos que, a juicio del investigador principal, comprometan la capacidad del paciente para tolerar altas dosis de aldesleucina.
• FEV1 documentada ≤ 50% del valor previsto en pacientes con:

• Antecedentes prolongados de tabaquismo (aproximadamente 20 paquetes/año en los últimos 2 años) y/o
• Síntomas de disfunción respiratoria.
• Recibiendo cualquier agente experimental.

Confirmación de la elegibilidad antes del inicio de la administración de CY/FU:

Debido a un retraso de 10 a 12 semanas o más entre la inclusión en el estudio y el inicio del tratamiento del estudio, los siguientes criterios de elegibilidad deben cumplirse:

• Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1
• Hematología realizada dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia linfodepletora:

• Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm³ sin el uso de filgrastim
• G ≥ 3000/mm³
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor límite.
• Función orgánica adecuada dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia linfodepletora:

• ALT y AST séricos ≤ 5,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dL
• Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL.
• Seronegativo para el anticuerpo del VIH, el antígeno de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C, según lo probado dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la quimioterapia linfodepletora. Si la prueba del anticuerpo de la hepatitis C es positiva, el paciente debe ser analizado para detectar la presencia del antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
• Debe haber transcurrido más de cuatro semanas desde la última dosis de la terapia sistémica previa y el inicio de la quimioterapia linfodepletora, y las toxicidades agudas deben haberse resuelto a Grado 1 o menos (excepto por toxicidades como la alopecia o el vitiligo).
• Las mujeres en edad fértil sexualmente activas y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante toda la duración del tratamiento del estudio, comenzando con la primera dosis de fludarabina y durante 4 meses después de la última dosis de aldesleucina. Los ejemplos de métodos anticonceptivos eficaces incluyen un DIU o un implante más un preservativo. Las mujeres que no tienen potencial de fertilidad se definen como aquellas que no tienen útero, ligadura de las trompas de Falopio o cese permanente de la función ovárica debido a la insuficiencia ovárica o la extirpación quirúrgica de los ovarios. También se presume que una mujer es infértil debido a causas naturales si ha tenido amenorrea durante > 12 meses y/o tiene una FSH > 40 UI/L.
• Prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia linfodepletora en mujeres en edad fértil.
• No hay cambios en el estado médico o la situación social que hagan que la participación en el estudio no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador que lo incluye.
• Continúa aceptando permanecer en el área metropolitana de Twin Cities (a no más de 1 hora en coche de la Universidad de Minnesota) después de la infusión de células CISH KO TIL hasta la visita de finalización del tratamiento (Día 28).
• Firmó voluntariamente el formulario de consentimiento para el tratamiento del estudio dentro de los 28 días anteriores al inicio de la quimioterapia linfodepletora.