Evaluación de trametinib y dabrafenib como un posible tratamiento dirigido en cánceres con alteraciones genéticas en el gen BRAF (subprotocolo H del estudio MATCH)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber cumplido con los criterios de elegibilidad aplicables del Protocolo Maestro MATCH antes del registro en el subprotocolo de tratamiento.
• Los pacientes deben tener una mutación BRAF V600E o V600K, V600R o V600D, u otra alteración, según lo identificado a través del Protocolo Maestro MATCH.
• Tiempo de protrombina (TP)/Índice Internacional Normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,3 veces el límite superior normal (LSN) institucional; se puede permitir la participación de sujetos que reciban tratamiento anticoagulante siempre que el INR se encuentre dentro del rango terapéutico antes del registro en el tratamiento.
• Los pacientes deben tener una ecocardiografía o un estudio nuclear (gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple [MUGA] o prueba de primer paso) dentro de las 4 semanas previas al registro en el tratamiento y no deben tener una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < el límite inferior normal (LIN) institucional. Si el LIN no está definido en un centro, la FEVI debe ser > 50% para que el paciente sea elegible.
• Los pacientes deben tener un electrocardiograma (ECG) dentro de las 8 semanas previas a la asignación del tratamiento y no deben presentar NINGUNO de los siguientes criterios cardíacos:

• Anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado).
• Hipertensión refractaria al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.
• Los pacientes que hayan recibido previamente terapia con anticuerpos monoclonales (por ejemplo, ipilimumab y otros) deben haber interrumpido la terapia anterior durante 8 semanas o más antes de comenzar el tratamiento con trametinib y dabrafenib.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes con diagnóstico de melanoma metastásico de un sitio primario cutáneo, acral, mucoso o desconocido están excluidos.
• Los pacientes con diagnóstico de cáncer de tiroides papilar están excluidos.
• Los pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal están excluidos.
• Los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas están excluidos.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis están excluidos.
• Los pacientes no deben tener hipersensibilidad conocida a dabrafenib y trametinib o a compuestos de composición química o biológica similar, o al sulfóxido de dimetilo (DMSO).
• Los pacientes no deben tener antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR). Se requiere un examen ocular al inicio del estudio.
• Los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de MEK (incluidos, entre otros, trametinib, binimetinib, cobimetinib, selumetinib, RO4987655 (CH4987655), GDC-0623 y pimasertib) serán excluidos.
• Los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de BRAF (incluidos, entre otros, dabrafenib (Tafinlar), vemurafenib (PLX-4720) (Zelboraf), RAF265, LGX818 (encorafenib), RO5212054 (PLX3603), ARQ 736, XL281 (BMS-908662), CEP-32496 y el inhibidor dual de BRAF/MEK (RO5126766) serán excluidos.
• Los pacientes con exposición previa a dabrafenib o trametinib en otro subprotocolo de tratamiento del ensayo MATCH están excluidos.
• Uso actual de un medicamento prohibido. Los pacientes que estén recibiendo cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A o CYP2C8 no son elegibles. El uso actual o el tratamiento continuo previsto con: remedios herbales (por ejemplo, hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1) también deben excluirse.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) están excluidos. Se permitirá la participación en el estudio de pacientes con infección por VHB y VHC resuelta.
• Los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles, independientemente del tiempo transcurrido desde el estudio actual.

• NOTA: No se requiere una prueba de RAS prospectiva. Sin embargo, si se conocen los resultados de pruebas de RAS previas, deben utilizarse para evaluar la elegibilidad.