Eficacia y seguridad de olaparib (MK-7339) con o sin bevacizumab, en comparación con bevacizumab combinado con un fluoropirimidínico, en el cáncer colorrectal (CRC) irresecable o metastásico (MK-7339-003/LYNK-003).

Criterios de inclusión:

1. Presenta un adenocarcinoma colorrectal metastásico o irresecable confirmado histológicamente (estadio IV según la definición del American Joint Committee on Cancer [AJCC], octava edición) (National Comprehensive Cancer Network [NCCN], 2018).

2. No ha presentado progresión (es decir, ha logrado una enfermedad estable [EE], una respuesta parcial [RP] o una respuesta completa [RC]) después de un ciclo de inducción de primera línea de al menos 6 ciclos de ácido folínico/fluorouracilo/oxaliplatino (FOLFOX) + bevacizumab o 4 ciclos de capecitabina y oxaliplatino (CAPOX) + bevacizumab como terapia de primera línea.

• Los participantes no deben haber recibido un agente experimental durante su ciclo de inducción.
• La determinación de la mejor respuesta general (EE/RP/RC) la realizará el investigador.
• La enfermedad no progresiva (EP) se verificará mediante el BICR antes de la aleatorización, basándose en las imágenes enviadas a la organización de investigación clínica de imagen (iCRO), según se describe en el criterio de inclusión 4.
• Se define "terapia de primera línea" como el primer régimen de quimioterapia sistémica administrado para el diagnóstico de cáncer colorrectal irresecable o metastásico (CCR). Los participantes pueden haber recibido previamente quimioterapia adyuvante/neoadyuvante para el CCR, siempre y cuando haya finalizado al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento de inducción de primera línea con CAPOX + bevacizumab o FOLFOX + bevacizumab.

3. Ha experimentado toxicidad inaceptable con oxaliplatino que, en opinión del médico tratante, requiere/requirió la interrupción del oxaliplatino. Nota: como ejemplo, la toxicidad inaceptable puede incluir (pero no limitarse a) neurotoxicidad grave o prolongada.

• Los participantes deben ser aleatorizados en un plazo mínimo de 2 semanas y máximo de 6 semanas después de su última dosis de CAPOX + bevacizumab o FOLFOX + bevacizumab (la última dosis es el día de la última infusión que contenía oxaliplatino).

4. Ha proporcionado a la iCRO un conjunto de imágenes radiográficas de referencia tomadas antes o durante el período de inducción con CAPOX + bevacizumab o FOLFOX + bevacizumab y al menos 42 días antes de la imagen obtenida durante la fase de cribado. La imagen tumoral obtenida durante el cribado debe realizarse en un plazo de 28 días antes de la fecha de aleatorización.

5. Presenta un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1 en los 10 días previos a la aleatorización.

Criterios de exclusión:

1. Presenta hipersensibilidad conocida a los componentes y/o excipientes de bevacizumab, 5-FU, capecitabina u olaparib.

2. Presenta metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 28 días según la imagen de seguimiento; tenga en cuenta que la imagen de seguimiento debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de intervención con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

3. Presenta una infección activa que requiera terapia sistémica.

4. Presenta antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la realización de pruebas de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

5. Presenta antecedentes conocidos de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o se detecta ácido ribonucleico de la hepatitis C (ARN de VHC [cualitativo]). Nota: no se requiere la realización de pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

6. Presenta un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.

7. Presenta síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) o presenta características sugestivas de SMD/LMA.

8. Presenta hemoptisis o hematemesis en los 28 días previos a la aleatorización.

9. Presenta evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación).

10. Presenta hemorragia clínicamente significativa en los 28 días previos a la aleatorización.

11. Se considera que presenta un alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.

12. Presenta una o más condiciones que, en opinión del médico tratante, hacen que el participante no sea elegible para el tratamiento con bevacizumab. Estas condiciones pueden incluir:

• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS] >150 mm Hg o presión arterial diastólica [PAD] >100 mm Hg) o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Eventos tromboembólicos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral).
• Antecedentes de síndrome nefrótico o proteinuria moderada.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal.
• Antecedentes de formación de fístula no gastrointestinal.
• Antecedentes de posible síndrome de encefalopatía reversible (SER).

13. Ha recibido previamente terapia sistémica contra el cáncer (distinta de la inducción con CAPOX + bevacizumab o FOLFOX + bevacizumab), incluidos agentes experimentales, en los 28 días previos a la aleatorización. Nota: los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta ≤grado 1 o al estado basal. Los participantes con alopecia persistente o neuropatía de grado ≤3 son elegibles.

14. Ha recibido previamente terapia con olaparib o con cualquier otro inhibidor de la poliadénosina 5'-difosforribosa polimerasa (PARP).

15. Actualmente está recibiendo inhibidores fuertes (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderados (por ejemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) que no se pueden interrumpir durante la duración del estudio. El período de eliminación requerido antes de la aleatorización es de 2 semanas.

16. Actualmente está recibiendo inhibidores fuertes (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (por ejemplo, bosentán, efavirenz, modafinilo) de CYP3A4 que no se pueden interrumpir durante la duración del estudio. El período de eliminación requerido antes de la aleatorización es de 5 semanas para el fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.

17. Se ha sometido a una cirugía mayor en los 2 semanas previos a la aleatorización o no se ha recuperado adecuadamente de las toxicidades y/o complicaciones de cualquier cirugía mayor antes de la aleatorización.