Un estudio para evaluar NT219, solo y en combinación con ERBITUX® (cetuximab), en adultos con tumores sólidos avanzados y cáncer de cabeza y cuello.

Porción #2: Escalada de dosis de NT219 en combinación con ERBITUX® en sujetos adultos con carcinoma de células escamosas recurrente y/o metastásico de cabeza y cuello y adenocarcinoma colorrectal. Criterios de inclusión:

1. Sujeto con cáncer colorrectal o de cabeza y cuello previamente tratado, con documentación de enfermedad localmente avanzada, recurrente y/o metastásica incurable del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello o adenocarcinoma colorrectal en estadio III/IV, que haya fallado o no sea candidato para las terapias estándar disponibles y que no se considere adecuado para terapia local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia) según el criterio de un comité multidisciplinario que incluya a un oncólogo, cirujano y radiooncólogo.

2. Los sujetos con cáncer de cabeza y cuello deben haber recibido hasta 2 regímenes previos para la enfermedad recurrente/metastásica; solo se permite la inscripción de sujetos con cáncer colorrectal con KRAS y BRAF de tipo salvaje; los sujetos con cáncer colorrectal deben haber recibido hasta 3 regímenes previos para la enfermedad metastásica.

3. Los sujetos con cáncer de cabeza y cuello deben tener un estado de HPV negativo.

4. Finalización de la radioterapia curativa al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; para los sujetos con cáncer de cabeza y cuello, la radioterapia paliativa focal previa debe completarse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

5. Disponibilidad de muestras tumorales archivadas antes del inicio del tratamiento; cuando no esté disponible o sea factible por cualquier motivo, este requisito se puede eliminar después de discutirlo con el patrocinador.

6. Se debe obtener una biopsia tumoral fresca, a menos que el investigador considere que el procedimiento pueda suponer un riesgo de hemorragia para el sujeto o que, por cualquier motivo, no sea médicamente seguro y/o factible. Esta biopsia debe ser un bloque de tejido fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) o muestras de tejido tumoral sin teñir, obtenidas en un plazo de 3 meses antes de la inscripción y después de que se haya completado el último tratamiento sistémico, con un informe de patología asociado. La biopsia debe ser excisional, incisional o por punción con aguja gruesa. Se permite la biopsia por aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos cervicales afectados; sin embargo, la aspiración con aguja fina o las biopsias de lesiones óseas que no tengan un componente de tejido blando no son aceptables para su presentación.

7. Debe tener al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1 con lesiones progresivas o nuevas desde la última terapia antitumoral.

8. Edad ≥18 años en el momento de la firma del ICF.

9. Puntuación del estado funcional ECOG <2 en la fase de cribado y en la línea de base (día 0).

10. Resultados de laboratorio de seguridad adecuados en la fase de cribado y en la línea de base (día 0) para las pruebas que requieran repetirse en la línea de base, incluyendo los siguientes:

1. Albúmina ≥3 g/dL

2. Bilirrubina ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o <3 veces el LSN en caso de síndrome de Gilbert.

3. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina <3 veces el LSN.

4. Aclaramiento de creatinina >60 mL/min basado en la ecuación de Cockcroft-Gault [aclaramiento de creatinina en mL/min = (140 - edad en años) x peso corporal (kg)/72 x creatinina sérica (mg/dL); multiplicado por 0,85 para mujeres].

5. Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥2000/µL; hemoglobina ≥9 g/dL.

11. Las metástasis cerebrales deben estar estables tras la radiocirugía, con al menos 4 semanas desde el final de la terapia definitiva (es decir, radioterapia).

12. Los sujetos deben tener un período de "eliminación" de al menos 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio de todos los tratamientos quimioterapéuticos y/o agentes experimentales previos, excepto los anticuerpos anti-PD-1, que deben tener un período de "eliminación" de al menos 6 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio, y todos los eventos adversos (EA) deben haber vuelto a la línea de base o estabilizarse en grado 1 o inferior.

13. El sujeto debe ser capaz de entender y firmar el ICF, comunicarse con el investigador principal y comprender y cumplir los requisitos del protocolo.

14. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la fase de cribado y una prueba de embarazo en orina negativa en la línea de base (día 0).

15. Las WCBP deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo adecuado* desde el momento del consentimiento informado hasta 2 meses después de la última dosis de NT219.

16. Los hombres deben abstenerse de tener relaciones sexuales con las WCBP o utilizar un método anticonceptivo adecuado* desde el momento del consentimiento informado hasta 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen aquellos con una baja tasa de fracaso, es decir, inferior al 1% por año, cuando se utilizan de forma constante y correcta, como algunos métodos de doble barrera (condón con espermicida) en combinación con el uso por parte de la pareja de un dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, anticonceptivos orales, parches o anillos anticonceptivos, o anticonceptivos inyectables o implantables. La abstinencia solo es aceptable como abstinencia real: cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Una mujer que es postmenopáusica (≥2 años desde el último período menstrual) o que ha sido esterilizada permanentemente (por ejemplo, oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral) no se considera una WCBP.

Porción #3: Cohorte de expansión de NT219 en combinación con ERBITUX® en sujetos adultos con carcinoma de células escamosas recurrente y/o metastásico de cabeza y cuello. Criterios de inclusión:

1. Sujeto con cáncer de cabeza y cuello previamente tratado, con documentación de enfermedad localmente avanzada, recurrente y/o metastásica incurable del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, estadio III/IV y que no se considere adecuado para terapia local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia) según el criterio de un comité multidisciplinario que incluya a un oncólogo, cirujano y radiooncólogo.

2. El paciente ha recibido hasta 2 regímenes previos para la enfermedad recurrente/metastásica.

3. Los sujetos con cáncer de cabeza y cuello deben tener un estado de HPV negativo. Finalización de la radioterapia curativa al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; la radioterapia paliativa focal previa debe completarse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

4. Disponibilidad de muestras tumorales archivadas antes del inicio del tratamiento; cuando no esté disponible o sea factible por cualquier motivo, este requisito se puede eliminar después de discutirlo con el patrocinador.

5. Se debe obtener una biopsia tumoral fresca, a menos que el investigador considere que el procedimiento pueda suponer un riesgo de hemorragia para el sujeto o que, por cualquier motivo, no sea médicamente seguro y/o factible. Esta biopsia debe ser un bloque de tejido fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) o muestras de tejido tumoral sin teñir, obtenidas en un plazo de 3 meses antes de la inscripción y después de que se haya completado el último tratamiento sistémico, con un informe de patología asociado. La biopsia debe ser excisional, incisional o por punción con aguja gruesa. Se permite la biopsia por aspiración con aguja fina de los ganglios linfáticos cervicales afectados; sin embargo, la aspiración con aguja fina o las biopsias de lesiones óseas que no tengan un componente de tejido blando no son aceptables para su presentación.

6. Debe tener al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1 con lesiones progresivas o nuevas desde la última terapia antitumoral.

7. Edad ≥18 años en el momento de la firma del ICF.

8. Puntuación del estado funcional ECOG <2 en la fase de cribado y en la línea de base (día 0).

9. Resultados de laboratorio de seguridad adecuados en la fase de cribado y en la línea de base (día 0) para las pruebas que requieran repetirse en la línea de base, incluyendo los siguientes:

1. Albúmina ≥3 g/dL

2. Bilirrubina ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o <3 veces el LSN en caso de síndrome de Gilbert.

3. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina <3 veces el LSN.

4. Aclaramiento de creatinina >60 mL/min basado en la ecuación de Cockcroft-Gault [aclaramiento de creatinina en mL/min = (140 - edad en años) x peso corporal (kg)/72 x creatinina sérica (mg/dL); multiplicado por 0,85 para mujeres].

5. Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥2000/µL; hemoglobina ≥9 g/dL.

10. Las metástasis cerebrales deben estar estables tras la radiocirugía, con al menos 4 semanas desde el final de la terapia definitiva (es decir, radioterapia).

11. Los sujetos deben tener un período de "eliminación" de al menos 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio de todos los tratamientos quimioterapéuticos y/o agentes experimentales previos, excepto los anticuerpos anti-PD-1, que deben tener un período de "eliminación" de al menos 6 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio, y todos los eventos adversos (EA) deben haber vuelto a la línea de base o estabilizarse en grado 1 o inferior.

12. El sujeto debe ser capaz de entender y firmar el ICF, comunicarse con el investigador principal y comprender y cumplir los requisitos del protocolo.

13. Las WCBP deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la fase de cribado y una prueba de embarazo en orina negativa en la línea de base (día 0).

14. Las WCBP deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo adecuado* desde el momento del consentimiento informado hasta 2 meses después de la última dosis de NT219.

15. Los hombres deben abstenerse de tener relaciones sexuales con las WCBP o utilizar un método anticonceptivo adecuado* desde el momento del consentimiento informado hasta 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen aquellos con una baja tasa de fracaso, es decir, inferior al 1% por año, cuando se utilizan de forma constante y correcta, como algunos métodos de doble barrera (condón con espermicida) en combinación con el uso por parte de la pareja de un dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, anticonceptivos orales, parches o anillos anticonceptivos, o anticonceptivos inyectables o implantables. La abstinencia solo es aceptable como abstinencia real: cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Una mujer que es postmenopáusica (≥2 años desde el último período menstrual) o que ha sido esterilizada permanentemente (por ejemplo, oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral) no se considera una WCBP.

Criterios de exclusión para las porciones del estudio #2 y #3:

Los criterios de exclusión para la porción del estudio #2, la escalada de dosis de la combinación de fármacos, y la porción #3, las fases de expansión del ensayo, son idénticos. Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no serán incluidos en el ensayo. 1. Carcinoma nasal, de los senos paranasales o nasofaríngeo y adenocarcinoma colorrectal con mutación en el gen KRAS, excluyendo el carcinoma nasofaríngeo de Tipo I y II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [queratinizante, no positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB), que sí se permitirá];

2. En la Parte 2 del estudio: Para los sujetos con CCHN: que hayan recibido más de 2 tratamientos sistémicos previos para su CCHN; para los sujetos con CRC: que hayan recibido más de 3 tratamientos sistémicos previos para su CRC; en la Parte 3 del estudio: para los sujetos con CCHN: que hayan recibido más de 2 tratamientos previos para su CCHN recurrente/metastásico.

3. Que hayan recibido cetuximab como parte del tratamiento más reciente y/o dentro de los 6 meses previos a la inscripción en el estudio.

4. Cualquier cáncer invasivo (distinto del cáncer de piel no melanoma) diferente de la enfermedad actual, dentro de los 3 años previos al cribado.

5. Hipersensibilidad conocida a ERBITUX® u otros antagonistas/inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Janus quinasa (JAK) o transductor de señal y activador de la transcripción (STAT), o a los ingredientes inactivos de la inyección NT219.

6. Radioterapia o cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de NT219.

7. Tratamiento con otra terapia experimental dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco antes del cribado, lo que sea más largo.

8. Administración parenteral de vitamina C y suplementos orales que contengan vitamina C.

9. Antecedentes de pérdida de peso >10% en los 2 meses previos al cribado.

10. Metástasis activas y no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

11. Inmunocompromiso grave, según se define por un recuento de glóbulos blancos (GB) <2000/mm3 y/o un recuento de linfocitos CD4+ ≤200/mm3.

12. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la administración del estudio.

13. Alergia conocida a las picaduras de garrapatas o a la carne roja, o anticuerpos inmunoglobulina E (IgE) conocidos dirigidos contra la galactosa-α-1,3-galactosa.

14. Cualquier condición que, en opinión del investigador principal, suponga un riesgo inaceptable para el sujeto si participara en el estudio.

15. Condiciones médicas comórbidas graves clínicamente relevantes, que incluyen, entre otras:

1. Infección activa.

2. Antecedentes de síndrome de QT largo o intervalo QT corregido (QTc) o intervalo QT/QTc medido como prolongado en el cribado (>480 ms; utilizando la fórmula de corrección de QT de Fredericia). Nota: los sujetos que no superen el cribado debido a este criterio no podrán ser sometidos a un nuevo cribado.

3. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para la TdP, incluido un desequilibrio electrolítico clínicamente significativo y prolongado, disfunción ventricular izquierda e hipertrofia ventricular izquierda, diarrea prolongada, bradicardia <60 lpm, antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita a una edad <40 años.

4. El uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc o que provoquen arritmias con el uso de agentes conocidos por inducir la TdP.

5. Enfermedad cardíaca de la Clase III o IV de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) reciente (dentro de los seis meses del cribado), infarto de miocardio o angina grave o inestable.

6. Antecedentes de arritmia grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) o arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos.

7. Puntuación ≥3 en la Iniciativa Mundial para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad pulmonar restrictiva crónica, hipertensión pulmonar o neumonitis intersticial.

8. Enfermedad activa del SNC, incluida la meningitis carcinomatosa.

9. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio; trasplante de órganos previo.

10. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con lo siguiente: (sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, pacientes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Graves (los sujetos con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes deben tener resultados negativos para los anticuerpos antitireoglobulina y antiperoxidasa tiroidea y la inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la primera dosis del fármaco del estudio), psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

11. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio, excepto las dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales >10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Nota: se permite el tratamiento con una dosis corta de esteroides (<5 días) hasta 7 días antes de iniciar el fármaco del estudio.

12. Antecedentes de infección activa o latente por tuberculosis.

13. Infección incontrolada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) de la siguiente manera:

Sujetos con VIH: carga viral detectable y recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3; sujetos con VHB (HepBsAg+): reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ADN del VHB en suero que está por encima del límite de detección; sujetos con VHC (Ab+): ARN del VHC detectable mediante PCR.

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

17. Uso de inhibidores de la UGT dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de morfina y agentes similares y estatinas, que se utilizan habitualmente en sujetos con cáncer. Consulte el Apéndice E para obtener una lista de muestra de inhibidores de la UGT prohibidos.