Quimioterapia FOLFOX preoperatoria frente a quimioterapia postoperatoria adaptada al riesgo en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes (hombres y mujeres) con diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma rectal localizado entre 0 y 16 cm desde la línea anocutánea, medido mediante rectoscopia rígida (es decir, tercio inferior, medio y superior del recto), según los criterios de inclusión definidos por resonancia magnética (RM) (ver más abajo).

2. Requisitos de estadificación: La resonancia magnética (RM) de alta resolución de la pelvis es el procedimiento de estadificación local obligatorio.

3. La ecografía endoscópica transrectal (EUS) se utiliza para ayudar a diferenciar entre tumores T1/2 y tumores T3 en etapa temprana.

4. Criterios de inclusión definidos por RM:

i. Tercio inferior (0-6 cm):

• cT1/2 con cN+ claro según los criterios de RM definidos o T3a-b (es decir, infiltración máxima en la grasa perirrectal de 5 mm), siempre que CRM > 2 mm y EMVI-\*\*

ii. Tercio medio (≥ 6-12 cm):

• cT1/2 con cN+ claro, siempre que CRM- y EMVI-\*\*
• cT3 independientemente de la profundidad de la invasión en la grasa perirrectal, siempre que no haya evidencia de que el tumor sea adyacente (definido como a menos de 2 mm) a la fascia mesorrectal en la RM (es decir, CRM > 2 mm), N0 o N1, EMVI-\*\*

iii. Tercio superior (≥ 12-16 cm):

• cT1/2 con cN+, independientemente del CRM y el EMVI
• cualquier cT3-4 independientemente del estado de los ganglios, CRM y EMVI.

5. Tomografía computarizada (TC) helicoidal del abdomen y el tórax para excluir metástasis a distancia.

6. Edad igual o superior a 18 años. No hay límite de edad superior.

7. Estado funcional de la OMS/ECOG ≤ 1.

8. Parámetros adecuados de función hematológica, hepática, renal y metabólica:

9. Leucocitos ≥ 3.000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 2.000/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³, Hb > 9 g/dl

10. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal

11. Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl, SGOT-SGPT y fosfatasa alcalina (AP) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal.

12. Intervalo QTc (Bazett\*\*) ≤ 440 ms

13. Consentimiento informado del paciente.

"\*\*" Fórmula para el cálculo del intervalo QTc (Bazett): QTc= ((QT) ̅ (ms)) / √(RR (segundos)) = ((QT) ̅ (ms)) / √(60/(frecuencia (1/minuto)))

Criterios de exclusión:

1. Metástasis a distancia (a excluir mediante TC del tórax y el abdomen).

2. Terapia antineoplásica previa para el cáncer de recto.

3. Radioterapia previa de la región pélvica.

4. Cirugía mayor en los últimos 4 semanas antes de la inclusión.

5. Paciente embarazada o en período de lactancia, o que planee quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento.

6. Paciente (hombre o mujer) que no esté dispuesto a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces\*\*\* durante el tratamiento y durante 6 meses (hombre o mujer) después del final del tratamiento. Los pacientes varones tratados con oxaliplatino deben buscar asesoramiento legal sobre la conservación del esperma antes de iniciar la terapia y también deben usar un preservativo durante el período de tratamiento. Su pareja femenina en edad fértil también debe utilizar un método anticonceptivo adecuado.

7. Participación en un estudio clínico durante el tratamiento en el período de 30 días antes de la inclusión.

8. Abuso de drogas previo o actual.

9. Otra terapia antineoplásica concomitante.

10. Enfermedades concurrentes graves, incluyendo trastornos neurológicos o psiquiátricos (incluyendo demencia y convulsiones no controladas), infecciones activas no controladas, trastornos de la coagulación activos y diseminados.

11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) ≤ 6 meses antes de la inclusión.

12. Diarrea crónica (> grado 1 según NCI CTCAE).

13. Neoplasia previa o concurrente ≤ 3 años antes de la inclusión en el estudio (excepción: cáncer de piel no melanoma o carcinoma cervical FIGO estadio 0-1), si el paciente está continuamente libre de la enfermedad.

14. Reacciones alérgicas conocidas o hipersensibilidad al medicamento del estudio o a cualquiera de los demás excipientes.

15. Evidencia de neuropatía sensorial periférica > grado 1 según la versión 5.0 de CTCAE (ver apéndice).

16. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

17. Tratamiento reciente o concomitante con brivudina.

18. Anemia perniciosa u otra anemia megaloblástica causada por deficiencia de vitamina B12.

19. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.

20. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento (estas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro en el ensayo).

"\*\*\*" Métodos altamente eficaces (es decir, tasa de fallo <1% por año cuando se utilizan de forma constante y correcta): anticoncepción hormonal intravaginal y transdérmica combinada (que contiene estrógeno y progestágeno); anticoncepción hormonal inyectable e implantable de progestágeno; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión bilateral de las trompas; pareja vasectomizada; abstinencia sexual (se define la abstinencia completa como la abstinencia de relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado a los tratamientos del estudio).