Regorafenib en combinación con quimioterapias metronómicas y aspirina a baja dosis en el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico histológicamente confirmado en progresión tras tratamientos estándar previos (5FU, CPT11, oxaliplatino, terapia anti-VEGF y anti-EGFR si KRAS y NRAS son WT), o que no se consideren candidatos para estos tratamientos.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Pacientes de sexo femenino o masculino con edad >18 años.
• Estado funcional = 0 o 1 (Anexo 1).
• Enfermedad medible definida según RECIST v1.1 (tomografía computarizada o resonancia magnética) (Anexo 2).
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.

1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109/L.

2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el valor normal superior (VNS), fosfatasa alcalina sérica < 5 veces el VNS, aminotransferasas (AST/ALT) ≤ 3 × VNS en ausencia de metástasis hepática o ≤ 5 si hay lesiones hepáticas.

3. Tasa de filtración glomerular de Cockcroft > 50 ml/min.

4. Proteinuria <2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤1 g/24 horas.

• La lesión diana en las imágenes debe ser visible en la TC y tener un tamaño mayor de un centímetro.
• No debe existir ninguna contraindicación para la inyección de medios de contraste yodados durante la TC.
• En pacientes mujeres en edad fértil, se requiere un test de embarazo negativo dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. Se requiere que tanto hombres como mujeres utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio (cuando corresponda).
• Consentimiento informado firmado y fechado.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
• Inscripción en un sistema nacional de atención médica (incluido el CMU).

Criterios de exclusión:

• Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la inclusión (excepto el carcinoma basocelular de la piel tratado de forma curativa y/o el cáncer cervical in situ tratado de forma curativa).
• Participación actual en un estudio con un fármaco en investigación o dentro del período de exclusión.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes de su inclusión en el ensayo.
• Paciente bajo tutela judicial y/o privado de libertad.
• Procedimiento quirúrgico planificado dentro del primer mes de tratamiento o cualquier procedimiento que pueda alterar el momento de la administración de regorafenib durante el primer mes de tratamiento.
• Exposición previa a regorafenib.
• Exposición previa a otros tratamientos antiangiogénicos distintos de bevacizumab y aflibercept.
• Déficit completo de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable (sintomatología anginosa en reposo).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que comenzó en los últimos 3 meses).
• Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de grado 2 según CTCAE).
• Infección activa >grado 2 CTCAE V5.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Hepatitis B o C activa o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieran medicación.
• Antecedentes de trasplante de órganos.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de su gravedad.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ grado 3 CTCAE dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses previos a la inclusión.
• Deshidratación CTCAE v5 grado ≥1.
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, a las clases de fármacos del estudio o a los excipientes de la formulación.
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos o síntomas persistentes.
• Proteinuria persistente de grado 3 CTCAE (>3,5 g/24 horas).
• Paciente que no puede tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de malabsorción, toxicidad no resuelta mayor que el grado 1 CTCAE (V5) atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia, el hipotiroidismo y la neuropatía inducida por oxaliplatino ≤ grado 2.
• Terapia anticancerígena sistémica, incluyendo quimioterapia, inhibidores de la señal de transducción, inmunoterapia y terapia hormonal durante este ensayo o dentro de las 3 semanas previas.
• Tratamiento con cualquier otro producto medicinal en investigación dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio, EXCEPTO la aspirina.
• Coadministración de fármacos que puedan interactuar con regorafenib, es decir, inductores/inhibidores de CYP3A4, CYP2C9 o UGT1A9.