Nivolumab + ipilimumab + radioterapia en pacientes con mCRC MSS.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de origen colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• Edad >18 años.
• Estado funcional ECOG <1.
• Esperanza de vida mayor de 3 meses.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define en la Tabla 1; todas las pruebas de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro en el protocolo.

• Tabla 1: Valores de laboratorio que indican una función orgánica adecuada:

• Sistema Valor de laboratorio

• Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000 /mcL
• Recuento de glóbulos blancos (RGC) ≥2000 /mcL
• Plaquetas ≥75.000 /mcL
• Hemoglobina ≥7,5 g/dL
• Renal

• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) ≤ Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl)

• 40 mL/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): CrCl femenina = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica en mg/dL; CrCl masculina = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica en mg/dL
• Hepático

• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total <3 mg/dL)
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN O ≤ 5 x LSN para los sujetos con metástasis hepáticas
• Coagulación

• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 2,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TTPa esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil (MEF) deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Las MEF deben utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que el nivolumab sufra cinco vidas medias) después de la última dosis del fármaco de investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los hombres que tengan relaciones sexuales con MEF deben utilizar cualquier método anticonceptivo con una tasa de fallo inferior al 1% anual. Se indicará a los hombres que reciban nivolumab y que tengan relaciones sexuales con MEF que sigan utilizando métodos anticonceptivos durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto de investigación. Las mujeres que no están en edad fértil, es decir, que están en la posmenopausia o que han sido esterilizadas quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no necesitan utilizar métodos anticonceptivos.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Si corresponde, dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos (o dosis equivalente de otro esteroide) durante 7 días antes del inicio del tratamiento.
• Una lesión medible previamente no irradiada que sea susceptible de radioterapia de 8 Gy x 3 y que pueda cumplir con las restricciones de dosis, y otra lesión medible no irradiada de >1 cm de tamaño (>15 mm para enfermedad nodal) fuera del campo de radiación que pueda utilizarse como enfermedad medible.
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben tener documentación del estado de microsatélites: MSS o pMMR.

La inmunohistoquímica (IHQ) y/o la PCR son aceptables.

• Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber recibido cualquier combinación previa de fluorouracilo (5-FU), irinotecán y oxaliplatino, o tener una contraindicación o intolerancia para recibir estos fármacos.

Los pacientes pueden haber recibido estos fármacos todos juntos o de forma secuencial.

Criterios de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia con moléculas pequeñas dirigidas o terapia de estudio dentro de los 14 días previos al tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al estado basal) de los eventos adversos debidos a los fármacos administrados hace más de 2 semanas. Los sujetos con ≤ Grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio. Si el sujeto recibió una cirugía importante, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento.
• Pacientes que hayan recibido radiación dentro de las 8 semanas previas al registro en el protocolo.
• Los participantes que estén recibiendo otros fármacos de investigación.
• Los pacientes se excluyen si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, que no sea la que se indica a continuación. Se permite que los sujetos se inscriban si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes se excluyen si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (＞12 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal que no superen los 12 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. Se permite que los sujetos utilicen corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima).

Se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, incluso si superan los 12 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto).

• Los pacientes se excluyen si han recibido previamente terapia anti-CTLA-4. Se permite la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 previa con un período de eliminación de 6 meses, a menos que estén presentes las siguientes toxicidades relacionadas con el tratamiento:

• Cualquier toxicidad NCI CTCAE de grado ≥3 de la inmunoterapia previa que no se haya resuelto a grado 1 con o sin terapia inmunosupresora. Los pacientes deben estar sin ningún tratamiento inmunosupresor antes de la inscripción.
• Miocarditis, cualquier grado.
• Neumonitis, cualquier grado.
• Los pacientes con hepatitis o colitis de grado 2 serán evaluados caso por caso y solo podrán ser incluidos después de consultar con un gastroenterólogo y el médico del estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• No tiene HBV o HCV activo o crónico. Los pacientes se excluyen si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo HCV), lo que indica una infección aguda o crónica. Los sujetos con antecedentes de HBV o HCV requieren documentación de la finalización del tratamiento; no se requieren pruebas adicionales.
• Los pacientes se excluyen si tienen antecedentes conocidos de ser positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones mortales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea. Se realizarán estudios adecuados en los participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o detección y hasta 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres, después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de malignidad adicional que está progresando o que requiere tratamiento activo.

Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se han sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.

• Tiene antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la terapia del estudio.

Nota: Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes que hayan recibido radiación hace más de 4 semanas y que, tras el seguimiento por imagen, muestren control, son elegibles.