SX-682 y nivolumab para el tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o metastásico con mutación en RAS y MSS, ensayo STOPTRAFFIC-1.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización de HIPAA

1. Los sujetos deben recibir una explicación sobre la naturaleza del estudio.

2. Los pacientes que no hablen inglés podrán participar con la colaboración del departamento de asistencia lingüística de MD Anderson en el proceso de consentimiento informado (según el procedimiento operativo estándar 04\_Proceso de consentimiento informado de MD Anderson).

3. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio, la recolección de muestras para estudios farmacocinéticos y otros requisitos del estudio.

4. Los sujetos deben proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito (FCI) aprobado por el IRB, firmado y fechado, de acuerdo con las directrices reglamentarias e institucionales, tanto para el estudio como para los análisis exploratorios de biomarcadores (por ejemplo, CMS4 y otros) en muestras de tejido archivado.

5. Los sujetos deben proporcionar una autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA), firmada y fechada.

6. El FCI y la autorización de HIPAA deben obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento que no forme parte de la atención normal del sujeto.

7. Después de firmar el FCI y la autorización de HIPAA, se evaluará la elegibilidad de los sujetos para el estudio durante el período de selección (no más de 28 días antes de la administración del fármaco del estudio) según los siguientes criterios de inclusión/exclusión:

2. Población objetivo

1. Hombres y mujeres, mayores de 18 años. Tanto hombres como mujeres de todos los grupos raciales y étnicos, independientemente del idioma preferido, son elegibles para este ensayo.

2. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente, que sea metastásico o irresecable.

3. Se determina que el tumor presenta una mutación en RAS (KRAS o NRAS) y es microsatelitalmente estable/proficiente en la reparación de errores de emparejamiento, según lo evaluado por inmunohistoquímica (IHC) y/o PCR/NGS en un entorno CLIA.

4. Han recibido al menos dos regímenes de tratamiento previos para el cáncer colorrectal irresecable o metastásico, incluidos regímenes basados en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Los pacientes que presentan recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante que incluye oxaliplatino y una fluoropirimidina, considerarán que su terapia adyuvante cuenta como un régimen previo.

5. Para la cohorte de expansión, debe estar disponible tejido tumoral primario pretratamiento (es decir, conservado en parafina) o de un sitio metastásico irresecable para los análisis de biomarcadores. La biopsia debe ser excisional o mediante aguja gruesa. Las aspiraciones con aguja fina u otras muestras citológicas no son suficientes.

6. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1 (Apéndice 1).

7. Deben tener enfermedad medible con al menos 1 lesión unidimensional medible según RECIST v1.1 (ver Apéndice 2).

8. La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

9. Los valores de laboratorio de selección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis:

Leucocitos > 3000/µL Neutrófilos > 1500/µL Plaquetas > 100.000/µL Hemoglobina > 9,0 g/dL (puede haber recibido transfusión) Creatinina < 1,5 mg/dL AST/ALT < 2,5 veces el límite superior normal (ULN) para sujetos sin metástasis hepáticas < 5 veces el ULN para sujetos con metástasis hepáticas Bilirrubina < 1,5 mg/dL (a menos que se diagnostique con síndrome de Gilbert, en cuyo caso puede tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) INR o TP < 1,5 veces el ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante aPTT o TPT < 1,5 veces el ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

10. Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault > 60 ml/min.

11. Esperanza de vida > 12 semanas, según el criterio del médico tratante.

12. Reinscripción del sujeto: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que ha interrumpido el estudio debido a un fracaso en el tratamiento previo (es decir, el sujeto no ha sido tratado con SX-682). Si se reinscribe, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.

Criterios de exclusión

1. Excepciones de la enfermedad objetivo

a) Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeningeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si estas han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética (RM; excepto cuando esté contraindicado, en cuyo caso se acepta una tomografía computarizada [TC]) durante al menos 8 semanas después de la finalización del tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. No se requiere una RM para descartar metástasis cerebrales o leptomeningeas. Tampoco debe haber necesidad de dosis altas de corticosteroides sistémicos que puedan provocar inmunosupresión (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

b) Los pacientes con metástasis hepáticas voluminosas (metástasis hepáticas > 3 cm) no son elegibles.

2. Antecedentes médicos y enfermedades concurrentes

a) Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Específicamente:

a. Sujetos con neumonitis no infecciosa activa. b. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirió glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar en el manejo.

c. Sujetos con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que afecte las actividades normales. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa como sigue: accidente cerebrovascular/ictus/enfermedad de la arteria carótida/ataque isquémico transitorio (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York, clase > II) o arritmia cardíaca grave.

b) Neoplasia previa activa dentro de los últimos 3 años, excepto los cánceres curables a nivel local que han sido aparentemente curados, como el cáncer de piel basal o escamoso, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

c) Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (Apéndice 3). Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

d) Sujetos con una afección (incluido el trasplante de órganos o médula ósea) que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

e) Uso de otros fármacos de investigación (fármacos que no están comercializados para ninguna indicación) o medicamentos a dosis inmunosupresoras dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.

f) Exposición previa a cualquier agente de bloqueo de puntos de control inmunitario o cualquier otro agente inmunomodulador utilizado para la terapia antineoplásica del CRC metastásico.

g) Tratamiento contra el cáncer dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del ensayo [por ejemplo, terapia citoreductora, radioterapia (con la excepción de la radioterapia paliativa administrada con una técnica normal que ahorra órganos), inmunoterapia o terapia con citocinas]. Nota: Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento anti-hormonal para prevenir la recurrencia y los cánceres secundarios son elegibles para participar.

h) Cirugía mayor, según lo determine el investigador, dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del ensayo (se permite la biopsia diagnóstica previa).

i) Sujetos que han recibido una vacuna de virus vivos dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.

j) Tratamiento con preparados botánicos (por ejemplo, suplementos herbales o medicina tradicional china) destinados al apoyo general de la salud o al tratamiento de la enfermedad que se está estudiando dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización/tratamiento.

k) Pacientes que toman algún medicamento que se sepa que prolonga el intervalo QTc al menos 2 semanas antes del inicio del fármaco del ensayo y durante la realización del ensayo.

l) Las personas que carecen de la capacidad, según el juicio médico razonable, para comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de la participación en este estudio no serán elegibles para participar.