Un estudio de SI-B003, un anticuerpo bispecífico anti-PD-1/CTLA-4, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben comprender y firmar el formulario de consentimiento informado y deben participar voluntariamente.

2. No hay límite de género.

3. Edad: ≥18 años y ≤75 años (fase Ia); ≥18 años (fase Ib).

4. Se espera una supervivencia de ≥3 meses.

5. Tumor sólido recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente, estadio clínico IIIB/IV, con evidencia radiográfica u objetiva de progresión de la enfermedad después de la terapia estándar; o sujetos que sean pacientes con tumores sólidos refractarios al tratamiento, pacientes con tumores sólidos que no tengan tratamiento estándar, o pacientes que no puedan tolerar o tengan contraindicaciones para el tratamiento estándar.

6. Para el estudio de fase Ib:

Cohorte\_A: adenocarcinoma gástrico (GC) o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GEJ) avanzado confirmado histológica o citológicamente después de la exposición a quimioterapia basada en platino, tras recibir únicamente un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (L1) en primera línea durante la terapia sistémica; Cohorte\_B: pacientes con mesotelioma maligno confirmado histológica o citológicamente que no son candidatos a cirugía;

7. Consentimiento para proporcionar tejido tumoral de archivo o muestras de tejido fresco del tumor primario o metastásico, si no está disponible, a discreción del investigador (solo para la fase Ib);

8. Al menos una lesión medible que cumpla con la definición de RECIST v1.1 al inicio (solo para la fase Ib).

9. Los pacientes tratados con un anticuerpo monoclonal que contenga anti-PD-1 (L1) deben tener progresión de resistencia después de obtener beneficio del anticuerpo monoclonal que contenga anti-PD-1 (L1) (solo fase Ib);

10. Puntuación de estado físico ECOG de 0 o 1.

11. Las reacciones adversas de la terapia antineoplásica previa deben haber regresado a CTCAE 5.0 grado ≤1 (excepto por las toxicidades sin riesgos para la seguridad, según el criterio de los investigadores, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 e hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal);

12. No debe haber disfunción cardíaca grave, fracción de eyección ventricular izquierda ≥50%;

13. La función orgánica dentro de los 7 días previos a la primera administración debe cumplir con los siguientes requisitos:

1. Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L, hemoglobina ≥90 g/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L (participantes con cáncer de hígado ANC ≥75 × 109/L);

2. Hígado: bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ULN (TBIL ≤3 ULN en participantes con síndrome de Gilbert, cáncer de hígado o metástasis hepática), transaminasa (AST/ALT) ≤3 ULN (para participantes con cáncer de hígado o metástasis hepática ≤5,0 ULN); para participantes con cáncer de hígado o metástasis hepática, se deben excluir aquellos con transaminasa ≥3 ULN y TBIL ≥1,5 ULN;

3. Riñón: creatinina (Cr) ≤1,5 ULN y tasa de depuración de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault).

14. Las participantes con capacidad de reproducción o los participantes masculinos cuyas parejas tengan capacidad de reproducción deben tomar medidas anticonceptivas eficaces desde 7 días antes de la primera administración hasta 24 semanas después de la administración. Las participantes con capacidad de reproducción deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa 7 días antes de la primera dosis.

15. Los participantes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con las visitas, los planes de tratamiento, los exámenes de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio estipulados en el protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis parenquimatosas o leptomeningeas con síntomas clínicos que, según el criterio del investigador, los hagan inelegibles para la inclusión;

2. Participantes que hayan participado en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la administración de este ensayo, excepto en ensayos clínicos de medicamentos comercializados;

3. Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, radioterapia radical, cirugía mayor, terapia dirigida (incluido el inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña) y otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera administración; tratamiento con mitomicina y nitrosoureas dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración; medicamentos orales similares al fluorouracilo, como S-1, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.

4. Cirugía mayor (definida por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

5. En los 14 días anteriores a la administración de este estudio, se deben excluir aquellos que hayan recibido corticosteroides sistémicos (\>10 mg/día de prednisona o corticosteroides equivalentes) o terapia inmunosupresora, excepto aquellos que hayan recibido corticosteroides inhalados o tópicos, o terapia hormonal de reemplazo fisiológico debido a insuficiencia suprarrenal.

6. Enfermedad pulmonar de grado ≥3 según NCI-CTCAE v5.0; Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (ILD) existente.

7. Infección sistémica grave que ocurrió dentro de las 4 semanas anteriores al cribado, incluyendo, entre otras, neumonía grave causada por hongos, bacterias, virus, bacteriemia o complicaciones infecciosas graves.

8. Participantes con riesgo de enfermedades autoinmunes activas o con antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluyendo, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, inflamación de la hipófisis, uveítis, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica, tiroiditis de Hashimoto, vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré), etc. Excepto por las siguientes condiciones: diabetes tipo I, terapia de reemplazo hormonal para hipotiroidismo estable (incluido el hipotiroidismo causado por enfermedad autoinmune de la tiroides), psoriasis o vitíligo que no requieran tratamiento sistémico.

9. Complicado con otros tumores malignos dentro de los 2 años anteriores a la primera administración, excepto el carcinoma de células escamosas de la piel curado, el carcinoma de células basales, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ de próstata/cuello uterino/mama (solo fase Ib).

10. Participantes con anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivos, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (HBV-ADN número de copias\>104) o infección por el virus de la hepatitis C (HCV).

11. Participantes con hipertensión mal controlada con dos tipos de medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica\>150 mmHg o presión arterial diastólica\>100 mmHg).

12. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo, entre otras:

Anormalidades graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo atrioventricular de grado III, etc.

En reposo, el intervalo QT está prolongado (QTc \>450 mseg en hombres o QTc \>470 mseg en mujeres); síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior que ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional ≥II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

13. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea u órganos.

14. Participantes que tengan antecedentes de alergia a anticuerpos humanizados recombinantes o anticuerpos quiméricos humano-ratón o cualquiera de los componentes de SI-B003.

15. En el tratamiento adyuvante (o neoadyuvante) con antraciclinas, la dosis acumulada de antraciclinas es\>360 mg/m2.

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

17. Otras condiciones que, según el criterio del investigador, no sean adecuadas para participar en este ensayo clínico.