Trilaciclib, un inhibidor de CDK 4/6, en pacientes que reciben FOLFOXIRI/bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico (mCRC):

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado. Los pacientes mayores de 70 años deben tener una puntuación > 14 en la herramienta de evaluación del estado de salud geriátrico (G8 Health State Screening Tool).

2. Reparación de errores de emparejamiento/estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS), adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes con cualquier estado de mutación de BRAF o KRAS (tipo salvaje o mutado) son elegibles. Si el estado histórico de pMMR/MSS y/o el estado de mutación V600E de BRAF no se conocen, se debe enviar una muestra tumoral (biopsia de archivo o reciente) para su análisis y los resultados deben estar disponibles en el momento de la aleatorización en el sistema de respuesta web interactivo (IWRS). Si el análisis no se puede completar utilizando un ensayo clínico estándar realizado a nivel institucional/local, la muestra tumoral se puede enviar al laboratorio central designado por el patrocinador para su análisis; solo se recopilará el estado de mutación histórico de KRAS (es decir, no se requiere ningún análisis antes de la inclusión en el estudio). Nota: Cualquier muestra enviada para el análisis de MSS/BRAF será adicional a la requerida en el Criterio de Inclusión 5.

3. Cáncer colorrectal irresecable y medible o metastásico según RECIST v1.1

4. Estado funcional ECOG de 0 a 1

5. Una muestra tumoral fijada en formalina y embebida en parafina (FFPE) (de una biopsia de archivo o reciente) con un informe de patología asociado que documente el mCRC pMMR/MSS, debe confirmarse que está disponible para enviarla al patrocinador para los análisis retrospectivos de biomarcadores planificados (los requisitos de tejido se proporcionan en el manual de laboratorio asociado).

6. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL en ausencia de transfusión de glóbulos rojos o administración de ESA dentro de los 14 días previos a la primera dosis de trilaciclib/placebo

7. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

8. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

9. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2

10. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN)

11. AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 3 × LSN para pacientes sin metástasis hepáticas o óseas; AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas; AST y ALT ≤ 3 × LSN y fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis óseas

12. Resolución de toxicidades no hematológicas de la terapia o procedimientos quirúrgicos previos a ≤ Grado 1 o al valor basal (excepto alopecia)

13. Proteínas en orina en tira reactiva < 2+. Si ≥ 2+ en la exploración inicial, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para demostrar ≤ 1 g de proteína/24 horas

14. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos. Consulte la Sección 17.4 para obtener instrucciones detalladas sobre los requisitos de los métodos de anticoncepción.

15. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Terapia sistémica previa para mCRC. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante/neoadyuvante (es decir, tratamiento con intención curativa) para el cáncer colorrectal son elegibles si han transcurrido ≥ 6 meses entre la última dosis de quimioterapia sistémica y la fecha del consentimiento informado.

2. Cualquier radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación u hormonas para el tratamiento del cáncer dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis de trilaciclib/placebo (excepto por la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama o próstata definida como enfermedad M0 o persistencia/recurrencia de PSA sin enfermedad metastásica).

3. Administración de cualquier agente quimioterapéutico sistémico de baja dosis (por ejemplo, metotrexato de baja dosis para la artritis reumatoide) administrado con fines no oncológicos dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis de trilaciclib/placebo.

4. Presencia de metástasis/enfermedad leptomeningea del sistema nervioso central (SNC) que requiera un tratamiento inmediato con radioterapia o esteroides (es decir, el paciente debe haber interrumpido la administración de esteroides para metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la primera dosis de trilaciclib/placebo).

5. Intervalo QTcF > 450 mseg (hombres) o > 470 mseg (mujeres) en la exploración inicial. Para pacientes con marcapasos ventriculares, QTcF > 500 mseg.

6. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo

7. Neuropatía periférica sintomática

8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

9. Hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 150/90 mm Hg)

10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) en el momento de la firma del consentimiento informado; por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses antes de la primera dosis de trilaciclib/placebo), infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la primera dosis de trilaciclib/placebo), angina inestable, arritmia cardíaca grave que requiere medicación o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática no controlada [Clase II o superior según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)].

11. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza

12. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.

13. Infección activa grave conocida (por ejemplo, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis B o C, tuberculosis, etc.)

14. Síndrome de Gilbert conocido o homocigoto para el alelo UGT1A1\*28. No se requiere la genotipificación de UGT1A1 para este estudio.

15. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal activa. No se debe tratar a los pacientes hasta que se haya resuelto la obstrucción intestinal.

16. Antecedentes de hemorragia grave/severa, dentro de 1 mes antes de la aleatorización. Antecedentes de fístula abdominal previa o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses antes de la aleatorización

17. Antecedentes conocidos de diátesis hemorrágica o coagulopatía

18. INR > 1,5 dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio. EXENCIÓN: los pacientes que reciben anticoagulación completa deben tener un INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3) si el INR se utiliza para el control. Cualquier terapia anticoagulante debe estar a una dosis estable antes de la inclusión.

19. Tratamiento continuo o previsto con inhibidores potentes del citocromo CYP450 3A4 (como el ketoconazol) o inductores (como la rifampicina, la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína o la hierba de San Juan). El irinotecán no debe administrarse de forma concurrente.

20. Pacientes con tratamiento continuo o previsto con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina.

21. Tratamiento crónico y diario con altas dosis de aspirina (> 325 mg/día)

22. Trasplante alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas o médula ósea previo

23. Administración de cualquier vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio

24. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos utilizados en este estudio

25. Mujeres embarazadas o en período de lactancia

26. Incapacidad legal o capacidad legal limitada

27. Otra enfermedad crónica grave o condición psiquiátrica no controlada que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad, el cumplimiento o el seguimiento del paciente en el protocolo

28. Cualquier contraindicación para la administración de FOLFOXIRI y bevacizumab a discreción del investigador.