LY3214996 y cetuximab, solos o en combinación con abemaciclib, para el tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Proporcionar el Consentimiento Informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de cribado. El proceso de consentimiento informado se llevará a cabo de acuerdo con el Procedimiento Operativo Estándar (POE) 04 de la Oficina de Investigación Clínica de MD Anderson y según lo indicado en el Apéndice 2.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
• Diagnóstico de adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente (o citológicamente), con confirmación clínica de enfermedad irresecable y/o metastásica que sea medible según los criterios RECIST 1.1.
• Tumor con KRAS, NRAS, EGFR y BRAF de tipo salvaje (wild-type) en el tejido basal. Si se realizó la prueba de MEK1, el tumor debe ser de tipo salvaje.
• Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para el CRC metastásico, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad irresecable o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para el cáncer colorrectal resecado.
• Los participantes que hayan recibido quimioterapia deben haberse recuperado (según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos \[CTCAE\] de Grado 1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2, antes de la aleatorización. Se requiere un período de suspensión de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la aleatorización (siempre que el participante no haya recibido radioterapia).
• Los participantes que hayan recibido radioterapia deben haberla completado y haberse recuperado por completo de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de suspensión de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.
• Tumor primario en el lado izquierdo.
• Tratamiento previo con terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) y progresión.
• Estado funcional ECOG ≤ 1.
• Función adecuada de la médula ósea, función orgánica y parámetros de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L,
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones,
• Plaquetas (PLT) ≤ 100 x 109/L sin transfusiones,
• AST y/o ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN y < 2 mg/dL. Nota: Se permitirá la participación de pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 veces el LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min en el cribado.
• Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de tres ECG);
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Las participantes deben ser postmenopáusicas desde hace al menos 1 año, estar quirúrgicamente esterilizadas desde hace al menos 6 semanas, o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo desde el cribado hasta el seguimiento si tienen potencial de fertilidad.

Nota: Los métodos de anticoncepción permitidos incluyen: preservativo masculino con espermicida, preservativo femenino con espermicida, diafragma con espermicida, esponja cervical o capuchón cervical con espermicida. Consulte también la definición de método de anticoncepción altamente eficaz en el Apéndice 1. Esto debe comunicarse a los participantes y confirmarse su comprensión. Para todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento en el estudio y dentro de las 24 horas previas a cada ciclo. Los hombres deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar la paternidad desde el cribado hasta 100 días después del final de la terapia.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de una reacción alérgica o intolerancia de Grado 3 o 4 atribuida al cetuximab.
• Tumor primario en el lado derecho o transverso del colon.
• Tumor con KRAS, NRAS, EGFR, BRAF y MEK1 mutados en el tejido basal.
• Infección activa que requiera el uso concomitante de antibióticos.
• Uso actual de medicamentos concomitantes que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
• Participación previa en este estudio o en cualquier otro estudio que investigue un inhibidor de ERK1/2, o abandono del mismo.
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas. Nota: Se permite la participación de pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales conocidas deben ser estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética \[RM\] o tomografía computarizada \[TC\]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el cribado.
• Enfermedad leptomeningea conocida.
• Malignidad previa o concurrente dentro de los 3 años de la inclusión en el estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel basal o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino u otra malignidad no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio.
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del cribado,
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes del cribado, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística;
• El participante tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes afecciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, entre otras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg, a pesar de la terapia actual;
• El participante tiene infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo). No se requiere cribado para la inclusión; antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica (se permiten antecedentes de pancreatitis aguda sin eventos recurrentes en los últimos 24 meses).
• Función o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Para los participantes que reciben abemaciclib: El participante tiene una condición médica preexistente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, impediría la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, insuficiencia renal grave \[por ejemplo, aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min\], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa preexistente o una condición crónica preexistente que resulte en diarrea de Grado 2 o superior en la línea de base).
• Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento a discreción del investigador tratante.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar el consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.