Evaluación de la adición de un fármaco antitumoral, elimusertib (BAY 1895344), un inhibidor de ATR, al tratamiento de quimioterapia (gemcitabina) para el cáncer avanzado de páncreas y ovario, y para tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• COHORTE DE ESCALADA DE DOSIS:
• Los pacientes deben tener un tumor sólido maligno confirmado histológicamente que no sea curable con los enfoques estándar. La gemcitabina debe considerarse una terapia estándar para la enfermedad maligna del participante.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, en al menos una lesión, tanto para la cohorte de escalada de dosis como para la cohorte de expansión, según lo definido por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
• Los pacientes deben haber recibido una línea de tratamiento para su cáncer incurable antes de participar en este ensayo. Los pacientes con enfermedades malignas raras para las cuales no existe un régimen de quimioterapia estándar aceptado pueden participar sin tratamientos previos.
• Los pacientes no deben haber recibido más de dos líneas de quimioterapia citotóxica.
• Los pacientes pueden haber recibido gemcitabina previamente.
• La quimioterapia adyuvante se considera una línea de tratamiento si los pacientes la recibieron dentro de los 6 meses posteriores a la recurrencia de su cáncer.
• No hay límite para el número de líneas de terapias dirigidas o inmunoterapia previas.
• Los pacientes que recibieron un inhibidor de PARP previamente deben haber presentado enfermedad progresiva o toxicidad intolerable con el inhibidor de PARP antes de participar en el estudio.
• COHORTE DE EXPANSIÓN DE DOSIS:
• Los participantes deben tener un adenocarcinoma pancreático avanzado o cáncer de ovario confirmado histológicamente (cáncer de ovario seroso de alto grado, cáncer primario peritoneal o cáncer de trompa de Falopio) que no sea curable con los enfoques estándar. Los pacientes con cáncer metastásico de páncreas y cáncer de páncreas no resecable son elegibles.
• Cáncer de ovario:
• Los pacientes con cáncer de ovario deben tener enfermedad resistente al platino, definida como progresión dentro de los 6 meses posteriores al último régimen de platino.
• Los pacientes con cáncer de ovario no pueden haber recibido más de un régimen previo en el entorno de resistencia al platino.
• Cáncer de páncreas:
• Los pacientes con cáncer de páncreas no pueden haber recibido más de una línea de quimioterapia citotóxica en el entorno metastásico.
• La quimioterapia adyuvante no se considera una línea de tratamiento si los pacientes la recibieron más de 6 meses antes de la recurrencia de su cáncer.
• Los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y al menos una lesión medible separada.
• COHORTES DE ESCALADA Y EXPANSIÓN DE DOSIS:
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Edad ≥ 18 años.
• Debido a que actualmente no se dispone de datos de dosificación o eventos adversos sobre el uso de elimusertib (BAY 1895344) en combinación con gemcitabina en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 10 g/dL (no se permite una transfusión de glóbulos rojos dentro de las 3 semanas previas al inicio del ensayo).
• Recuento de neutrófilos ≥ 1.500 K/mcL (los participantes no deben haber recibido factores estimulantes de colonias [por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos o eritropoyetina recombinante] dentro de las 3 semanas previas al inicio de la terapia del protocolo).
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Albúmina ≥ 2,8 mg/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 veces el LSN institucional.
• Depuración de creatinina ≤ 1,5 veces el LSN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m².
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que se encuentran actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente o tumores cerebrales primarios son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión durante ≥ 4 semanas después de la última fecha de tratamiento, y si no están tomando corticosteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el protocolo.
• Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo con el permiso del investigador principal del ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas clínicamente significativos actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase 2B o superior.
• Los efectos de elimusertib (BAY 1895344) sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque los agentes inhibidores de la respuesta al daño del ADN, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de elimusertib (BAY 1895344). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar el uso de anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de elimusertib (BAY 1895344).
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la entrada al estudio.
• Los pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la entrada en el estudio.
• Los pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a la terapia antitumoral previa (es decir, que presenten toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia y la linfopenia.
• Los participantes no deben haber recibido terapia de investigación administrada ≤ 4 semanas o dentro de un intervalo de tiempo menor que al menos cinco vidas medias del agente de investigación, lo que sea más largo, antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas conocidas están excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a elimusertib (BAY 1895344) o gemcitabina.
• Los pacientes que estén recibiendo cualquier medicamento que sea sustrato de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha, o inhibidores/inductores potentes de CYP3A4, no son elegibles, si no se pueden transferir a medicamentos alternativos. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, trastorno convulsivo inestable, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, están excluidos.
• Pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque elimusertib (BAY 1895344) como inhibidor de la respuesta al daño del ADN, y la gemcitabina pueden tener el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con elimusertib (BAY 1895344), la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con elimusertib (BAY 1895344) y durante 4 meses después del final del tratamiento. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes que se hayan sometido con éxito a un tratamiento para otro cáncer clínicamente relevante no relacionado, ≥ 3 años después del final del tratamiento, son elegibles para participar en este estudio.
• Los pacientes no pueden haber recibido radiación en más del 25% de su médula ósea hematopoyéticamente activa. La radiación pélvica se considera que afecta al 25% de la médula ósea hematopoyéticamente activa, y solo se permite un curso previo de radiación pélvica (Hayman et al., 2011).
• Los pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de ATR están excluidos.
• Los participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo deben haberse recuperado lo suficiente de los eventos adversos causados por el procedimiento, según lo determine el investigador tratante.
• Los sujetos con un trastorno gastrointestinal o malabsorción que pueda afectar potencialmente a la absorción del fármaco del estudio están excluidos.
• Los participantes con antecedentes de una segunda neoplasia primaria clínicamente relevante en los últimos 2 años están excluidos. Las excepciones incluyen los carcinomas basales y escamosos de la piel resecados y el carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Pacientes que no pueden tragar comprimidos.
• Para la cohorte de expansión de dosis, los pacientes que no puedan someterse de forma segura a biopsias tumorales están excluidos.