Un estudio de ART0380 para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión generales:

• Consentimiento informado firmado
• Interrupción de todos los tratamientos previos para el cáncer durante al menos 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, y recuperación de los efectos agudos de la terapia hasta el grado ≤1 según la escala CTCAE. La radioterapia paliativa debe haberse completado 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Si los pacientes tienen una mutación germinal conocida en el gen BRCA o un cáncer con mutaciones somáticas en el gen BRCA o que es HRD positivo y para el cual existe un inhibidor de PARP aprobado, los participantes deben haber recibido dicho tratamiento antes de participar en el estudio, a menos que esté contraindicado.
• Al menos 1 lesión radiológicamente evaluable (medible y/o no medible) que pueda evaluarse al inicio y que sea adecuada para una evaluación radiológica repetida según los criterios RECIST v1.1 o las directrices del Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata-3 (PCWG-3).
• Funciones hematológicas, renales, hepáticas y de coagulación aceptables, independientemente de las transfusiones y el factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Muestra de tejido tumoral no irradiado (biopsia de núcleo de una lesión tumoral obtenida o archivada) disponible para su envío para su análisis.
• Se requiere que las pacientes en edad fértil y los pacientes varones con parejas en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces más un método de barrera durante su participación en el estudio y durante 7 y 5 meses respectivamente después de la última dosis. Para los pacientes varones y mujeres que reciben gemcitabina o irinotecán, se deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces más un método de barrera desde el inicio del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se requiere que los pacientes varones se abstengan de donar esperma y que las pacientes mujeres se abstengan de donar óvulos, durante su participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.
• Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas
• Fiable y dispuesto a estar disponible durante toda la duración del estudio y dispuesto a seguir los procedimientos del estudio
• Estado funcional de 0-1 en la escala ECOG

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en la fase de escalada de dosis (Parte A1):

• Cáncer avanzado o metastásico que es refractario a las terapias estándar, o para el cual no existen terapias estándar, o para el cual el investigador considera que no se requiere ninguna otra terapia activa durante la duración del estudio.
• Estado funcional de 0-1 en la escala del Grupo Cooperativo Oncológico Oriental (ECOG).

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en la fase de escalada de dosis (Parte A2):

• Cáncer avanzado o metastásico para el cual la gemcitabina es un tratamiento adecuado. Se permite el tratamiento previo con gemcitabina.

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en la fase de escalada de dosis (Parte A3):

• Cáncer avanzado o metastásico para el cual el irinotecán es un tratamiento adecuado. Se permite el tratamiento previo con irinotecán.
• Solo para la cohorte de efecto alimentario: los pacientes deben ser capaces de comer una comida rica en grasas en un período de 30 minutos, según lo proporcionado por el centro del estudio.

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en la fase de expansión de dosis (Parte B1):

• Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con alteraciones en el gen ATM que probablemente predigan la pérdida de la proteína ATM.
• Que tengan al menos 1 lesión medible que pueda evaluarse utilizando técnicas estándar según RECIST v1.1.
• Solo para Francia, monoterapia ART0380; paciente que no es elegible para un tratamiento curativo, para el cual todos los tratamientos estándar han fracasado y no hay terapias conocidas que proporcionen un beneficio clínico.
• Brazos de combinación; pacientes para los cuales el irinotecán es un tratamiento adecuado. Se permite el tratamiento previo con irinotecán.
• Solo para España, terapia de combinación ART0380, paciente que no es elegible para un tratamiento curativo, para el cual los tratamientos estándar han fracasado.

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en la fase de expansión de dosis (Parte B2):

• Pacientes con una mutación germinal conocida en el gen BRCA, o un cáncer con una mutación somática conocida en el gen BRCA, o que se sabe que es HRD positivo, y para el cual existe un inhibidor de PARP aprobado, deben haber recibido dicho tratamiento antes de participar en el estudio, a menos que esté contraindicado.
• Mujeres con un diagnóstico histológico confirmado de carcinoma seroso de alto grado del ovario, la trompa de Falopio o el peritoneo primario que no es susceptible de tratamiento curativo.
• Enfermedad resistente a la platina. Los pacientes no deben haber tenido enfermedad primaria refractaria a la platina (enfermedad que progresó durante la terapia basada en platina de primera línea).
• No más de un régimen previo en el entorno resistente a la platina. Las terapias hormonales y las terapias antiangiogénicas (como agentes únicos) y los inhibidores de PARP utilizados como terapia de mantenimiento no se consideran líneas de terapia separadas. Los pacientes deben haber recibido previamente bevacizumab y quimioterapia, a menos que esté contraindicado.
• No deben haber recibido tratamiento previo con gemcitabina, a menos que se administre en combinación con platino y no haya habido progresión de la enfermedad en los 12 meses posteriores a la finalización de dicho régimen.
• Deben tener al menos 1 lesión medible que pueda evaluarse utilizando técnicas estándar según RECIST v1.1.

Criterios de inclusión específicos para la Parte B3

• Cáncer endometrial persistente o recurrente con selección biológica.
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia con taxano/platino, a menos que esté contraindicado.
• Enfermedad medible.

Criterios de inclusión específicos para la Parte B4

• Cánceres sólidos avanzados o metastásicos de cualquier histología con selección biológica
• Si un inhibidor de PD-1/PD-L-1 (por ejemplo, pembrolizumab) está aprobado y disponible para el cáncer del paciente, el paciente debe haber recibido dicho tratamiento antes de participar en este estudio.
• Enfermedad radiológicamente evaluable
• Estado funcional de 0-1 en la escala ECOG

Criterios de inclusión específicos para la Parte B5

• CRC metastásico con alteraciones en el gen ATM
• Los participantes deben haber recibido previamente líneas de terapia apropiadas en este entorno.
• Que tengan al menos 1 lesión medible que pueda evaluarse utilizando técnicas estándar según RECIST v1.1.
• Los pacientes han recibido un máximo de 2 regímenes de quimioterapia previos para el tratamiento del CRC y han demostrado enfermedad progresiva o intolerancia a su último régimen.

Criterios de inclusión específicos para la Parte B6:

• Cáncer de páncreas o carcinoma de células acinares metastásico o localmente avanzado con alteraciones en el gen ATM
• Los participantes deben haber recibido un máximo de 1 régimen de quimioterapia previo para el tratamiento de la enfermedad avanzada y haber demostrado enfermedad progresiva o intolerancia a este régimen O haber recibido terapia neoadyuvante/adyuvante con recurrencia que ocurra <6 meses después de la finalización de este tratamiento.
• Que tengan al menos 1 lesión medible que pueda evaluarse utilizando técnicas estándar según RECIST v1.1. Las lesiones irradiadas previamente pueden no considerarse lesiones objetivo.
• Albúmina sérica ≥3 g/dL en los 7 días previos a la primera dosis.

Criterios de exclusión generales:

• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o que planeen quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 7 meses posteriores a la última administración del tratamiento del estudio.
• Hombres que planeen tener un hijo durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última administración del tratamiento del estudio.
• Enfermedad sistémica concurrente grave que comprometa la capacidad del participante para adherirse al protocolo, incluyendo: una o más infecciones oportunistas relacionadas con el VIH/SIDA en los últimos 12 meses, un virus de la hepatitis B conocido o un virus de la hepatitis C conocido; infección documentada activa o crónica por tuberculosis; malignidad previa a la que se está tratando actualmente que no esté en remisión.
• Que tengan enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis en curso (ya sea sintomática o asintomática).
• Enfermedad cardiovascular moderada o grave
• Valvulopatía que sea grave, moderada o que se considere clínicamente significativa
• Anomalías importantes documentadas en el electrocardiograma (ECG) que sean clínicamente significativas
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas, compresión de la médula espinal o enfermedad leptomeningea que requieran tratamiento concurrente
• Recibido una vacuna viva dentro de los 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el paciente.
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio o cirugía menor dentro de 1 semana de la inclusión en el estudio.
• Drenaje para ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Un trastorno hemorrágico o vasculitis significativo o haber tenido un episodio hemorrágico de grado ≥3 dentro de las 12 semanas previas a la inclusión.
• Actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucre un producto de investigación o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científicamente o médicamente compatible con este estudio.

Criterios de exclusión adicionales para los participantes en la fase de escalada de dosis (Parte A3, B1, B5 y B6 en combinación con irinotecán):

• Pacientes que presenten síntomas o signos de deterioro clínicamente inaceptable de la enfermedad primaria en el momento del cribado.
• Pacientes que se sabe que son homocigotos para ambos UGT1A1 \*6 y \*28 (genotipo UGT1A1 7/7), o simultáneamente heterocigotos para ambos UGT1A1 \*6 y \*28.
• Pacientes que reciben inhibidores potentes de UGT1A1 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Parte A3, solo cohorte alimentada-en ayunas: los pacientes que reciben agentes reductores del ácido dentro de 1 semana previa a la primera dosis del tratamiento del estudio serán excluidos.
• Parte B6: cáncer de páncreas neuroendocrino (carcinoide, célula de islotes) o carcinoma adenoscuamoso.