Talazoparib y palbociclib, axitinib o crizotinib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos, ensayo TalaCom.

Criterios de inclusión:

1. Defecto genético germinal o somático patógeno o probablemente patógeno, según lo determine la evaluación y clasificación local en al menos uno de los siguientes:

• Defecto en los genes de respuesta al daño del ADN (DDR) especificados a continuación para cada cohorte u otros genes relacionados, a discreción del investigador principal en consulta con el Grupo de Apoyo para la Toma de Decisiones en Oncología de Precisión del Instituto de Terapia Oncológica Personalizada del Centro Oncológico MD Anderson. Consulte a continuación para obtener más orientación sobre la elegibilidad para los brazos A a C:
• Elegibilidad para el brazo A (Talazoparib + Palbociclib):

• Tumores sólidos con defectos en los genes DDR, como: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D u otros genes relacionados, a discreción del investigador principal, o
• Tumores sólidos con alteraciones de MYC (por ejemplo, sobreexpresión, amplificación, mutación).
• Elegibilidad para el brazo B (Talazoparib + Axitinib):

• Tumores sólidos con defectos en los genes DDR, como: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D u otros genes relacionados, a discreción del investigador principal, o
• Participantes con cáncer de ovario seroso de alto grado con BRCA1/2 de tipo salvaje, o
• Participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin una mutación específica y/o seleccionada.
• Elegibilidad para el brazo C (Talazoparib + Crizotinib):

• Tumores sólidos con defectos en los genes DDR, como: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D u otros genes relacionados, a discreción del investigador principal, o
• Tumores sólidos con defectos en MET, ALK o ROS1 (por ejemplo, mutaciones o amplificaciones de MET, alta expresión de MET, translocaciones de ALK, translocaciones de ROS1). NOTA: Los participantes que sean elegibles para más de un brazo se asignarán según la preferencia del médico.

2. Diagnóstico histológico o citológico de un tumor sólido avanzado/metastásico, intolerante a la terapia estándar, resistente a la terapia estándar eficaz o para el cual no haya terapia estándar disponible.

3. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral reciente o reciente obtenida de una biopsia/cirugía diagnóstica o de una biopsia de un tumor metastásico; la muestra debe haberse obtenido dentro de los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Cuando solo esté presente enfermedad ósea, se puede aceptar una muestra de tejido tumoral de archivo obtenida dentro de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio para pacientes con cáncer que no sea de próstata, y se puede aceptar una biopsia ósea reciente solo para pacientes con cáncer de próstata.

NOTA: Se debe fomentar una biopsia reciente para todos los participantes en el momento de la inclusión, incluso si hay una biopsia previa disponible. Se fomentarán biopsias opcionales durante el tratamiento y en la progresión para todos los participantes. Con el acuerdo del investigador principal, si el tejido de archivo no está disponible y/o no es seguro obtener una biopsia reciente en la fase de selección, el participante será elegible.

4. Que presente enfermedad medible en el momento de la inclusión en el estudio, según lo definido por RECIST v1.1, con al menos 1 lesión medible que no haya sido irradiada previamente; o los participantes pueden tener enfermedad metastásica ósea evaluable mediante el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 2 (PCWG2) para los participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), o según los criterios de evaluación tumoral más adecuados y aceptados para el tipo de tumor que se esté evaluando.

5. Edad ≥ 18 años.

6. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 1.

7. Función adecuada de la médula ósea (sin factores de crecimiento hematopoyéticos o soporte de transfusión dentro de los 14 días anteriores a la inclusión en el estudio), que incluya:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 o ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3 o ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).

8. Función renal adecuada definida por una tasa de filtración de creatinina estimada (CRCL) ≥ 60 mL/min O creatinina normal según lo evaluado mediante una evaluación de orina de 24 horas (no ambas), que será necesaria durante la fase de escalada de dosis.

• Calcular la CRCL según la fórmula de Cockcroft-Gault como: CRCL = \[(140-edad) × peso)/(72 x SCR)] × 0,85 (si es mujer), donde CRCL (tasa de filtración de creatinina) se mide en mL/min, la edad se expresa en años, el peso en kilogramos (kg) y la SCR (creatinina sérica) en mg/dL. Evaluación de orina de 24 horas:
• Se realizará una evaluación de orina de 24 horas para evaluar si la creatinina está dentro de los límites normales.
• En caso de que se utilice la orina de 24 horas, no será necesario calcular la CRCL. NOTA: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (30-59 mL/min) se considerarán durante la fase de expansión de la dosis. Se considerará una dosis inicial reducida de talazoparib en estos pacientes. Si la dosis para la expansión de la dosis es de 1 mg una vez al día, la dosis se reducirá a 0,75 mg una vez al día. Si la dosis ampliada es de 0,75 mg una vez al día, la dosis se reducirá a 0,5 mg una vez al día.

9. Función hepática adecuada que incluya:

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal (ULN)
• Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) ≤ 5 x ULN.

10. Las participantes de sexo femenino en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa en la fase de selección. Las participantes de sexo femenino que no estén en edad fértil deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

• Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tener un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) en suero que confirme el estado posmenopáusico.
• Haberse sometido a una histerectomía y/o ooforectomía bilateral documentada.
• Haber tenido una insuficiencia ovárica confirmada médicamente. Todas las demás participantes de sexo femenino se consideran que están en edad fértil.

11. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente, dentro de los 28 días anteriores a la inclusión, que indique que se ha informado al participante de todos los aspectos pertinentes del estudio.

12. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

13. Ser capaz de tragar el fármaco del estudio, no tener intolerancia conocida a los fármacos o excipientes del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Terapia antitumoral previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio o radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa en la(s) lesión(es) metastásica(s), siempre que se haya completado al menos 2 días antes de la inclusión en el estudio y no se esperen toxicidades clínicamente significativas (por ejemplo, mucositis, esofagitis).

2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.

3. Participantes con hipersensibilidad conocida a talazoparib o al fármaco adicional del estudio que se administrará según el brazo de tratamiento: palbociclib (Brazo A), axitinib (Brazo B), crizotinib (Brazo C).

4. Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD).

5. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran esteroides. Los participantes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inclusión en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 2 semanas y están neurológicamente estables. Cabe señalar que los participantes que requirieron una dosis única de corticosteroides en los días en que recibieron tratamiento con radiación no requieren un período de suspensión de 2 semanas.

6. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v5.0 Grado > 1). Sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de grado ≤ 2, u otros eventos adversos de grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el juicio del investigador, son aceptables.

7. Infección activa que requiera terapia sistémica. Se permiten infecciones menores, por ejemplo, infección periodontal o infección del tracto urinario (ITU), que pueden tratarse con antibióticos orales a corto plazo.

8. Participantes con virus VIH conocido no controlado o síndrome de inmunodeficiencia adquirida. NOTA: Los pacientes con antecedentes de virus VIH controlado se considerarán elegibles para este ensayo.

9. Participantes con virus de la hepatitis B (VHB) o infección por virus de la hepatitis C (VHC) no controlada en la fase de selección. NOTA: Los participantes con hepatitis B o C controlada se considerarán elegibles para este ensayo.

10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluya cualquiera de las siguientes:

• Infarto de miocardio o isquemia cardíaca sintomática dentro de los 6 meses anteriores a la fase de selección;
• Insuficiencia cardíaca congestiva, clase III o IV de la New York Heart Association;
• Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes) dentro del año anterior a la fase de selección;
• Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo grado de tipo Mobitz II o de tercer grado, a menos que se tenga un marcapasos permanente;
• Hipotensión, como lo indica una presión arterial sistólica <86 mm Hg en la fase de selección;
• Bradicardia, como lo indica una frecuencia cardíaca de <45 latidos por minuto en el electrocardiograma de la fase de selección;
• Solo para los participantes del brazo B: hipertensión no controlada, como lo indica una presión arterial sistólica >140 mm Hg o una presión arterial diastólica >90 mm Hg a pesar del tratamiento óptimo. Los participantes solo pueden estar tomando un antihipertensivo y dosis estables de antihipertensivos, a discreción del investigador principal.

11. Uso actual de inhibidores potentes de la P-gp dentro de los 7 días anteriores a la inclusión: amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, dronedarona, eritromicina, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar y verapamil.

• NOTA: Los participantes que hayan tomado enzalutamida recientemente requieren un período de suspensión de 28 días debido al tiempo de eliminación más prolongado de esta terapia.

12. Participantes tratados dentro de los últimos 7 días anteriores a la inclusión con:

• Alimentos o fármacos que se sabe que son inhibidores potentes del CYP (citocromo P-450) 3A4 (es decir, amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazol y pomelo o jugo de pomelo). Fármacos que se sabe que son inductores potentes de CYP3A4 (es decir, carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan).

13. Incapacidad para tragar cápsulas, síndrome de malabsorción conocido u otras afecciones que puedan afectar la absorción de los fármacos del estudio.

14. Dosis de bisfosfonato o denosumab que no haya sido estable (es decir, que no haya sido la misma) durante al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio para los pacientes que reciben estas terapias.

15. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto de investigación, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el participante no fuera adecuado para participar en este estudio.

16. Afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del participante en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.

17. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio, excepto el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ de la mama, la vejiga o el cuello uterino, o el cáncer de próstata de bajo grado (Gleason ≤ 6) en vigilancia sin planes de intervención terapéutica (por ejemplo, cirugía, radioterapia o castración), u otros cánceres de bajo riesgo en etapa temprana, siempre que hayan sido tratados adecuadamente.

18. Participantes femeninas embarazadas; participantes femeninas en período de lactancia; participantes masculinos fértiles; y participantes femeninas en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan utilizar 2 métodos de anticoncepción durante la duración del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio para las participantes femeninas o 4 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio para los participantes masculinos, lo que sea posterior para el paciente individual. Se prohíbe a los participantes masculinos donar esperma mientras participan en este estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.

Los métodos de anticoncepción altamente eficaces son aquellos que, solos o en combinación, dan como resultado una tasa de fracaso inferior al 1% por año cuando se utilizan de forma constante y correcta. Estos métodos incluyen:

• Se permite el uso establecido de métodos hormonales de anticoncepción orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que la participante continúe con el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado utilizando ese anticonceptivo hormonal durante un período de tiempo adecuado para garantizar su eficacia.
• Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre, colocado correctamente.
• Condón masculino o femenino utilizado con espermicida (es decir, espuma, gel, película, crema o supositorio).
• Esterilización masculina con la ausencia de espermatozoides debidamente confirmada en el eyaculado post-vasectomía.
• Ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral.