Combinando la terapia epigenética y la inmunoterapia para vencer el cáncer.

Criterios de inclusión:

1. Histología: tumores sólidos histológicamente confirmados, incluidos el cáncer de páncreas (cohorte A), el cáncer colorrectal no MSI-H o con deficiencia de MMR (cohorte B), tumores sólidos con expresión positiva del gen IFNG y/o con estructuras linfoides terciarias positivas (cohorte C), sarcomas de tejidos blandos (cohorte D). Se pueden incluir otros tipos de tumores sólidos mediante una modificación futura de la versión actual del protocolo del estudio.

Nota: para la cohorte C, la expresión del gen IFNG y/o la presencia de estructuras linfoides terciarias se evaluarán de forma centralizada. En la cohorte D, el diagnóstico debe ser confirmado y revisado por la Red RRePS, según lo recomendado por el NCI francés (Inca).

2. Para la cohorte C, disponibilidad de una muestra de tumor FFPE archivada para la evaluación de la expresión del gen IFNG y/o la determinación de la presencia de estructuras linfoides terciarias.

3. Enfermedad avanzada definida como enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada irresecable.

4. Edad ≥ 18 años.

5. ECOG, estado funcional ≤ 1.

6. Enfermedad medible según RECIST.

7. Esperanza de vida > 3 meses.

8. El participante debe tener enfermedad avanzada y no debe ser candidato para otro régimen terapéutico aprobado que se sepa que proporciona un beneficio clínico significativo, según el criterio del investigador.

9. Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada.

10. No haber recibido un diagnóstico o tratamiento previo de otra enfermedad maligna en los últimos 2 años, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel o el carcinoma de células transicionales in situ de la vejiga, siempre que estén adecuadamente tratados.

11. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia.

12. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo, excluyendo la alopecia de cualquier grado y la neuropatía periférica no dolorosa de grado ≤ 2.

13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión.

14. Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período de tratamiento y durante al menos nueve meses después de la interrupción del tratamiento para las mujeres y seis meses después de la interrupción del tratamiento para los hombres.

15. Consentimientos informados escritos, fechados y firmados voluntariamente antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

16. Los participantes deben tener un seguro social que cumpla con la ley francesa.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con durvalumab o tazemetostat.

2. Haber recibido previamente terapia con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4.

3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutaciones de EGFR/ALK/ROS.

4. Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas en el sistema nervioso central o leptomeningeal.

5. Participación en un estudio que implique una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días.

6. Participación previa en el presente estudio.

7. Participante que no pueda seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a cualquier razón geográfica, familiar, social o psicológica.

8. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o a cualquiera de sus componentes de la formulación.

9. Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante.

10. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

11. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado o enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes en la inclusión. Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis).

12. Tener tuberculosis activa conocida, hepatitis B o hepatitis C.

13. Tener antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.

14. Proteinuria persistente > 3,5 g/24 horas medida por la relación proteína-creatinina en orina de una muestra de orina aleatoria (≥ Grado 3, NCI-CTCAE v5).

15. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la inclusión.

16. Herida no cicatrizante, úlcera no cicatrizante o fractura ósea no cicatrizante.

17. Participantes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad.

18. Cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥ Grado 3 de la CTCAE dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

19. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos a la inclusión (excepto la trombosis venosa relacionada con el catéter, adecuadamente tratada, que ocurrió hace más de un mes antes de la inclusión).

20. Infección activa > Grado 2 según NCI CTCAE v5.

21. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg) a pesar del tratamiento médico óptimo.

22. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York.

23. Angina inestable, angina de nueva aparición (que comenzó en los últimos 3 meses).

24. Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes de la inclusión.

25. Arritmias cardíacas inestables.

26. Participantes embarazadas o en período de lactancia.

27. Individuos privados de libertad o sujetos a tutela legal.

28. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

29. Abuso conocido de alcohol o drogas.

30. Participantes con cualquier condición que afecte su capacidad para tragar y retener comprimidos.

31. Otras condiciones médicas agudas o crónicas graves, incluidas la enfermedad inflamatoria intestinal inmunitaria, la neumonitis inmunitaria, la fibrosis pulmonar o las afecciones psiquiátricas, incluidas la ideación o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el participante no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.

32. Participante con terapia con anticoagulantes orales antivitamina K.

33. Fístula intraabdominal sospechosa o conocida.

34. Intervalo QTc en la exploración de cribado > 480 mseg, lo que supone una causa de exclusión.

35. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

36. Participantes con antecedentes de neoplasias mieloides, incluidos los síndromes mielodisplásicos (SMD), la leucemia mieloide aguda (LMA) o las neoplasias mieloproliferativas (NMP).

37. Participantes con antecedentes de linfoma linfoblástico de células T (LLLT) / leucemia linfoblástica de células T (LLLT).