Un estudio de fase I/II sobre inmunoterapia combinada para cánceres avanzados, incluidos los tumores asociados al VPH, los cánceres de intestino delgado y los cánceres de colon.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Fase I: Sujetos con neoplasias asociadas al VPH confirmadas citológica o histológicamente, localmente avanzadas o metastásicas, o cáncer de intestino delgado o colon MSS (Cohorte 1).
• Fase II: Sujetos con neoplasias asociadas al VPH confirmadas citológica o histológicamente, localmente avanzadas o metastásicas (Cohorte 2), o cáncer de intestino delgado o colon MSS (Cohorte 3).
• La Cohorte 2 incluye:

• Cánceres cervicales;
• Cánceres orofaríngeos P16+;
• Cánceres anales;
• Cánceres vulvares, vaginales, peneanos y carcinomas de células escamosas rectales;
• Otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. ej., pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.
• Los sujetos con cáncer colorrectal o de intestino delgado MSS deben haber recibido dos líneas previas de quimioterapia sistémica. Los sujetos con neoplasias asociadas al VPH deben haber recibido una línea previa de quimioterapia sistémica, así como terapia de puntos de control si la terapia de puntos de control está aprobada por la FDA para ese tipo específico de tumor (p. ej., CCHN y cáncer cervical PDL1+). No se requiere terapia de puntos de control previa cuando la terapia de puntos de control no ha sido aprobada por la FDA para ese tipo específico de tumor (p. ej., anal, vaginal, vulvar, peneano, cervical PDL1 negativo). Las excepciones a lo anterior incluyen a los participantes que no cumplen los requisitos para recibir las terapias mencionadas o que rechazan estas opciones de tratamiento estándar después de haber recibido el asesoramiento adecuado.
• Los sujetos deben tener enfermedad medible, según RECIST 1.1.
• Edad \>=18 años.
• Estado funcional ECOG \<=2
• Función hematológica adecuada en la evaluación inicial, según lo siguiente:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \>=1,5 x 10\^9/L;
• Hemoglobina \>= 9 g/dL;
• Plaquetas \>= 100.000/microlitro.
• Función renal y hepática adecuada en la evaluación inicial, según lo siguiente:

• Depuración de creatinina medida o calculada (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) \> 50 mL/min
• Bilirrubina \<= 1,5 x LSN O, en sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina total \<= 3,0 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) \<= 2,5 x LSN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso los valores deben ser \<= 3 x LSN).
• Los efectos de las inmunoterapias sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes inmunoterapéuticos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, los individuos en edad fértil y aquellos que pueden ser padres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) al inicio del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de bintrafusp alfa, 3 meses después de la última dosis de entinostat y 2 meses después de la última dosis de PDS01ADC, lo que ocurra más tarde.
• Los participantes serológicamente positivos para VIH, hepatitis B, hepatitis C son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante PCR cuantitativa. Los participantes seropositivos al VIH deben tener un recuento de CD4 \>= 200 células por milímetro cúbico en el momento de la inclusión, estar en tratamiento antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber presentado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inclusión.
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Participantes con administración previa de fármacos de investigación, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto para terapia paliativa dirigida a los huesos) en los últimos 28 días antes de la inclusión, a menos que el investigador haya evaluado que todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento se hayan resuelto o estén en grado 1 y considere que el participante es, en general, adecuado para la inclusión.
• Administración de vacunas vivas en los 30 días anteriores a la inclusión.
• Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la inclusión (se permiten procedimientos mínimamente invasivos, como biopsias diagnósticas).
• Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central activas conocidas (menos de un mes desde la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieran tratamiento anticonvulsivo (\<3 meses) o accidente cerebrovascular clínicamente significativo (\<3 meses). Para ser elegibles, los participantes deben someterse a una nueva imagen del SNC al menos un mes después del tratamiento definitivo, que muestre una enfermedad del SNC que no haya progresado. Los participantes con enfermedad del SNC que no haya progresado al menos un mes después del tratamiento definitivo y que continúen con \<=10 mg de prednisona (o equivalente) para el tratamiento de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central son elegibles para participar en este estudio. Los participantes con evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en la imagen basal también están excluidos, a menos que la hemorragia sea de grado \<= 1 y se haya demostrado que es estable en dos exploraciones de imagen consecutivas.
• Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante, con excepción de:

• Diabetes tipo I, eccema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
• La administración de esteroides para otras afecciones por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable;
• Los sujetos que estén en tratamiento con corticosteroides sistémicos intravenosos u orales están excluidos, con la excepción de la terapia de reemplazo hormonal o las dosis fisiológicas de corticosteroides (\<= el equivalente de prednisona 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores, como azatioprina o ciclosporina A, debido al potencial de inmunosupresión. Para estos sujetos, estos tratamientos excluidos deben suspenderse al menos 1 semana antes de la inclusión para el uso reciente a corto plazo (\<= 14 días) o suspenderse al menos 4 semanas antes de la inclusión para el uso a largo plazo (\> 14 días). Además, el uso de corticosteroides como premedicación para estudios con contraste está permitido antes de la inclusión y durante el estudio.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad crónica o aguda intercurrente grave, como enfermedad cardíaca o pulmonar, enfermedad hepática, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (en los 3 meses anteriores a la inclusión), u otra enfermedad o afección médica que el investigador considere de alto riesgo para el tratamiento con fármacos de investigación. Nota: Para los participantes que, de otro modo, sean elegibles para recibir solo PDS01ADC y entinostat (sin bintrafusp alfa, brazo 3), la diátesis hemorrágica o el sangrado reciente no serán un criterio de exclusión.
• Sujetos que no estén dispuestos a aceptar productos sanguíneos según lo indique la necesidad clínica.
• Sujetos con afecciones asociadas a una necrosis significativa de tejidos no tumorales: úlceras esofágicas o gastroduodenales \< 3 meses antes de la inclusión, infarto de órganos \< 3 meses antes de la inclusión o enfermedad isquémica intestinal activa.
• Presencia de líquido de tercer espacio clínicamente significativo (derrame pericárdico sintomático, ascitis o derrame pleural que requiera paracentesis repetidas).
• Antecedentes de segunda neoplasia en los 3 años anteriores a la inclusión, excepto por los siguientes: cáncer de piel localizado tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer superficial de vejiga u otra neoplasia localizada que haya sido tratada adecuadamente o neoplasia que no requiera tratamiento sistémico activo (p. ej., leucemia linfocítica crónica (LLC) de bajo riesgo).
• Sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los fármacos del estudio (grado \>/= 3 NCI-CTCAE v5) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inclusión.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque estos fármacos no se han probado en mujeres embarazadas y existe un potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada en este protocolo.