Trasplante de microbiota fecal y reintroducción de la terapia anti-PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en pacientes que no responden a la terapia anti-PD-1.

Criterios de elegibilidad:

Criterios de inclusión de participantes:

Los participantes solo serán elegibles para ser incluidos en el estudio si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.

2. Diagnóstico histológico/citológico confirmado de tumor sólido.

3. Tumor que presenta deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), según lo determinado por uno de los tres métodos:

1. Inmunohistoquímica que determina dMMR mediante la pérdida completa de MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6.

2. PCR que determina la inestabilidad de microsatélites en >30% de los microsatélites analizados.

3. Secuenciación de nueva generación que determina MSI-H basándose en la inestabilidad en múltiples microsatélites, según lo determinado por el panel específico de secuenciación de nueva generación.

4. Presentar enfermedad metastásica que sea medible según iRECIST v1.1.

5. Demostrar progresión previa con terapia basada en anti-PD1/L1 mediante progresión radiográfica. El potencial de pseudoprogresión debe excluirse mediante la medición concurrente del antígeno carcinoembrionario (CEA) u otro marcador tumoral, o mediante la elevación de ctDNA, o mediante la progresión de los síntomas clínicos, o mediante una repetición de la imagen en un intervalo corto que confirme la progresión.

1. Debe haber recibido al menos 2 dosis de un inhibidor de PD1/PD-L1.

2. Enfermedad progresiva durante la terapia o dentro de los 2 meses posteriores a la última dosis de terapia.

6. Tener un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

7. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales obligatorias antes del tratamiento, en el momento de la colonoscopia, si es posible, y durante el tratamiento (a menos que se considere inseguro por la radiología intervencionista o con la aprobación del investigador principal del estudio).

8. El participante (o el representante legal, si corresponde) proporciona el consentimiento informado por escrito para el ensayo.

9. Esperanza de vida estimada de > 4 meses.

10. Función hematológica adecuada, definida por un recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3.000/microL, un recuento de plaquetas ≥ 75.000/microL y una hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.

11. Función hepática adecuada, definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (ULN) [excepto en caso de síndrome de Gilbert, en cuyo caso se permite una bilirrubina total ≤ 3 ×], un nivel de AST ≤ 2,5 × ULN y un nivel de ALT ≤ 2,5 × ULN. Si hay metástasis hepáticas, los niveles de AST y ALT deben ser ≤ 4 × ULN.

12. Función renal adecuada, definida por una tasa de filtración de creatinina estimada > 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante una medición de la tasa de filtración de creatinina a partir de una recolección de orina de 24 horas.

13. Anticoncepción altamente eficaz para los sujetos de ambos sexos si existe riesgo de concepción. Se debe utilizar anticoncepción altamente eficaz 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio, durante toda la duración del tratamiento del ensayo y durante al menos 6 meses (mujeres y hombres después de tomar la última dosis de cualquiera de los fármacos del ensayo; consulte el Apéndice 3 para obtener más detalles). Si una paciente (o la pareja sexual de un paciente) queda embarazada o si la paciente (o la pareja del paciente) sospecha que está embarazada mientras continúa la participación del paciente en el estudio, el médico tratante debe ser informado inmediatamente.

Criterios de exclusión de participantes:

Los participantes serán excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Ha recibido previamente terapia sistémica antitumoral, incluidos agentes experimentales, dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio (excluyendo la continuación de la terapia con nivolumab o pembrolizumab en curso).

2. Si el participante se sometió a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

3. Tiene una bolsa de ileostomía o colostomía.

4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación (excluyendo la toxicidad cutánea), no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación.

5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables suelen ser vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia (excluyendo la deficiencia de IgA).

7. Tiene una enfermedad autoinmune activa y está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

1. Los sujetos que requieren terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg de prednisona o equivalente por día.

2. La administración de esteroides para otras afecciones por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable.

8. Tiene una hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a pembrolizumab o nivolumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

9. Eventos adversos inmunológicos graves (grado 3 o 4) con terapia previa de puntos de control inmunitarios, que fueron sintomáticos y requirieron inmunosupresión prolongada (> 6 semanas).

10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

11. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no sea de interés para la participación del sujeto en el estudio, según el criterio del investigador tratante.

12. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.

13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

14. Para mujeres en edad fértil, un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina dentro de las 72 horas previas a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.