Dos esquemas de tratamiento combinados con nivolumab e ipilimumab en pacientes con mCRC dMMR y/o MSI.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado del paciente, firmado y fechado, y disposición a cumplir con todos los procedimientos del estudio y a estar disponible durante la duración del estudio.

2. Edad ≥ 18 años.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0, 1 o 2.

4. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.

5. Enfermedad avanzada o metastásica documentada que no sea adecuada para la resección quirúrgica completa.

6. Al menos una lesión medible, según se evalúe mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), de acuerdo con RECIST v1.1, y viabilidad de evaluaciones radiológicas repetidas. Se permitirá la inclusión de participantes con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y se puedan medir con precisión.

7. Estado de reparación de desajustes deficiente (dMMR) y/o estado tumoral de inestabilidad de microsatélites (MSI), definido por:

• Pérdida de la expresión de la proteína MMR mediante inmunohistoquímica con cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2). Nota Bene (NB): si solo hay pérdida de una proteína, es necesario realizar una reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
• y/o ≥ dos marcadores inestables mediante reacción en cadena de la polimerasa pentapléx (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27). NB: si hay dos marcadores inestables en el panel pentapléx, se requiere presentar la confirmación del estado dMMR mediante inmunohistoquímica o una comparación de la prueba PCR del tumor con tejido normal correspondiente.

NB: Se requiere el acuerdo del patrocinador (GERCOR) para incluir al paciente (se verificará el historial del paciente para confirmar el estado de MSI/dMMR antes de la inclusión [un fax anónimo] y se enviará por correo al investigador la confirmación de la asignación del paciente en un plazo de 24 horas).

8. Ninguna o solo una línea previa de tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica:

• Ningún tratamiento sistémico previo; si el paciente recibió terapia neoadyuvante/adyuvante, esta terapia debe haberse completado hace > 6 meses antes de que se diagnostique la enfermedad metastásica o recurrente.
• Máximo una línea previa de tratamiento sistémico; si el paciente recibió una línea previa de terapia sistémica en el entorno metastásico y experimentó progresión, o si el paciente recibió terapia neoadyuvante/adyuvante y experimentó recurrencia dentro de ≤ 6 meses después de la finalización de la terapia.

9. Disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación traslacional exploratoria; las muestras de tejido tumoral, ya sea un bloque de tejido fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin tinción (un mínimo de 30 portaobjetos con carga positiva), del sitio primario o metastásico, deben enviarse al laboratorio central.

10. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio, obtenidos en un plazo de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio:

• Estado hematológico: leucocitos > 2000/µL; neutrófilos > 1500/µL; plaquetas > 100.000/µL; hemoglobina > 9,0 g/dL;
• Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica < 150 µM;
• Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN; alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN; aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN; tiempo de protrombina (PT)/relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 x LSN, a menos que los participantes estén recibiendo terapia anticoagulante y su RNI sea estable y se encuentre dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en un plazo de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.

12. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 5 meses después. Los hombres deben utilizar preservativos durante el tratamiento y durante 7 meses después.

13. Registro en un sistema nacional de atención médica ("Protection Universelle Maladie" (PUMa) incluido).

Criterios de exclusión:

1. Metástasis cerebrales o metástasis leptomeningeas conocidas.

2. Persistencia de toxicidades relacionadas con quimioterapias previas de grado > 1 (NCI CTCAE v5.0; excepto alopecia, fatiga o neuropatía sensorial periférica, que pueden ser de grado 2).

3. Terapia antitumoral concomitante no planificada (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida molecularmente, radioterapia, inmunoterapia).

4. Procedimiento quirúrgico importante en un plazo de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

5. Tratamiento previo con un anti-PD1, anti-proteína de muerte programada (PD)-L1, anti-PD-L2, anticuerpo anti-CTLA-4 (proteína ligada al linfocito T citotóxico) o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario, incluido el tratamiento previo con vacunas antitumorales u otros agentes inmunoestimulantes antitumorales.

6. Pacientes que reciben algún fármaco, producto biológico o terapia inmunológica de investigación en los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.

7. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por motivos geográficos, sociales o psíquicos.

8. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

10. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores en un plazo de 14 días antes de la aleatorización. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de esteroides adrenales de ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente, en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

11. Neoplasia maligna previa activa en los últimos 3 años, excepto por:

• Cánceres localmente curables que parecen estar curados (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama);
• Cáncer no colorrectal relacionado con el síndrome de Lynch en remisión completa durante > 1 año.

12. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la aleatorización) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con infección previa por el VHB o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno del núcleo del VHB positiva) son elegibles. Los pacientes con resultado positivo para los anticuerpos del VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico del VHC.

13. Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.

14. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del participante para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.

15. Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio.

16. Administración de una vacuna (atenuada) viva en un plazo de 28 días antes del inicio previsto de la terapia del estudio o necesidad conocida de esta vacuna durante el tratamiento.

17. Paciente bajo tutela o curatela o bajo la protección de la justicia.