Avapritinib para el tratamiento de tumores sólidos malignos localmente avanzados o metastásicos con mutación en CKIT o PDGFRA.

Criterios de inclusión:

1. El paciente (o el representante legal, si corresponde) proporciona el consentimiento informado por escrito para el estudio.

2. Paciente de sexo masculino o femenino, mayor o igual a 18 años, en el momento de la firma del consentimiento informado. Se permite la inclusión de pacientes adolescentes de 12 años o más, con el consentimiento informado y el consentimiento de los padres, de acuerdo con las directrices y requisitos institucionales.

3. Cohortes 1 y 2: El paciente tiene un tumor sólido localmente avanzado o metastásico y ha presentado progresión tras una terapia estándar adecuada, no ha mostrado un beneficio clínicamente significativo con una terapia estándar adecuada, no tiene disponible una terapia estándar o ha rechazado una terapia estándar adecuada.

• NOTA: Los tipos específicos de tumores sólidos incluyen, entre otros, melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gastroesofágico, cáncer colorrectal, sarcoma, tumores sólidos no especificados y tumores primarios del sistema nervioso central. Los pacientes con cualquier otro tipo de tumor sólido recurrente, con la excepción del tumor del estroma gastrointestinal (GIST), serán elegibles.

4. Cohorte 3: El paciente tiene un glioblastoma de novo con IDH silvestre y MGMT no metilado. Los pacientes deben haber recibido previamente tratamiento con radiación y temozolomida concomitante, según el estándar de atención.27 Los pacientes deben haber completado la radiación y la temozolomida concomitante entre 3 y 8 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

5. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 o RANO, según corresponda, para las cohortes 1 y 2. Los pacientes de la cohorte 3 pueden tener enfermedad medible o no medible según los criterios RANO.

6. Documentada mutación activadora patogénica de CKIT (cohorte 1) O mutación activadora patogénica de PDGFRA (cohorte 2) basada en una prueba de diagnóstico de secuenciación de nueva generación certificada por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico. La cohorte 3 debe tener una mutación/amplificación activadora patogénica de CKIT o PDGFRA basada en una prueba de diagnóstico de NGS certificada por CLIA. La patogenicidad de la mutación de CKIT y PDGFRA será verificada por el equipo de apoyo para la toma de decisiones en oncología de precisión del MD Anderson Cancer Center. Las mutaciones aceptables de CKIT/PDGFRA para la elegibilidad en el estudio se enumeran en el Apéndice E.

7. Disponibilidad de tejido de archivo para la prueba retrospectiva de la mutación (amplificación [solo cohorte 3]) de CKIT/PDGFRA.

8. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación, dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

• Recuento de glóbulos blancos >2500/µL y <15000/µL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L (sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
• Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL (sin transfusión de sangre dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
• Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN); si hay metástasis hepáticas, ≤3,0 × LSN
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × LSN; si hay metástasis hepáticas, ≤5,0 × LSN
• Creatinina sérica ≤2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥45 mL/min.

9. Fracción de eyección cardíaca >45% según el ecocardiograma o la gammagrafía de adquisición múltiple de fase (MUGA) de cribado.

10. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

11. Esperanza de vida ≥3 meses.

12. Disposición y capacidad para cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

13. Disposición a someterse a una biopsia según lo requiera el estudio.

14. Las mujeres deben ser posmenopáusicas (definido como ≥45 años de edad con al menos 12 meses de amenorrea espontánea) o premenopáusicas con esterilización quirúrgica documentada (ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral), o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil (prueba de embarazo negativa en suero de gonadotropina coriónica humana [hCG] dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio).

15. Las mujeres en edad fértil deben abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el curso del estudio y durante 6 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.

16. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben abstenerse de tener relaciones sexuales o ellos y sus parejas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz cuando tengan relaciones sexuales durante el curso del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:

1. Pacientes que tienen GIST.

2. Pacientes con mutación de CKIT resistente a inhibidores de la tirosina quinasa V654A o T670I.

3. Pacientes con carcinomatosis meníngea, carcinomatosis leptomeníngea, compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales estables (definido como asintomático o sin necesidad de corticosteroides sistémicos en dosis altas o dosis crecientes) y sin una necesidad inminente de radioterapia son elegibles (incluidos aquellos con metástasis cerebrales no tratadas). Si corresponde, los pacientes deben haber completado la radioterapia cerebral y haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicaciones asociadas antes de la evaluación de la elegibilidad. Para los pacientes que han recibido radioterapia previa, la exploración de resonancia magnética postratamiento debe mostrar que no hay aumento del tamaño/volumen de la lesión cerebral.

4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York III-IV) o arritmias cardíacas graves que requieran tratamiento.

5. Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia >470 mseg.

6. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

7. Quimioterapia antitumoral previa, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia dirigida, radioterapia o cirugía dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

• NOTA: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debido a terapias previas hasta el grado 1 o el valor basal (excepto la alopecia). Los pacientes con neuropatía ≤ grado 2 son elegibles.
• NOTA: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes del inicio del tratamiento del estudio.
• NOTA: Los pacientes de la cohorte 3 deben haber completado la radiación y la temozolomida concomitante entre 3 y 8 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

8. Herida no cicatrizante sintomática, úlcera, perforación gastrointestinal o fractura ósea.

9. Antecedentes de trastorno psicótico o depresivo. Los pacientes cuyo trastorno esté bien controlado con un medicamento antipsicótico o antidepresivo estable durante al menos 12 meses antes de la inclusión en el estudio serán elegibles.

10. Uso concomitante de un inhibidor o inductor fuerte conocido del citocromo P450 (CYP) 3A4. El período de eliminación requerido antes del inicio del tratamiento del estudio es de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.

11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

12. Incapacidad para tragar y retener medicamentos orales.

13. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del tratamiento del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).

14. Conocimiento de otra neoplasia maligna que esté progresando o que requiera tratamiento activo. NOTA: Los pacientes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer cervical in situ que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.

15. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea de interés para el paciente, según el criterio del investigador.

16. Tratamiento previo con un agente intracerebral o bevacizumab (solo cohorte 3).

17. Tratamiento previo que incluya radiación, quimioterapia o inmunoterapia para glioma de bajo grado (solo cohorte 3).