Eficacia de tislelizumab y spartalizumab en diversos tipos de cáncer en pacientes con tumores que expresan altos niveles de ARNm de PD1.

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos/femeninos de al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado, con diagnóstico confirmado histológicamente de alta expresión de mRNA de PD1 (cohorte 1 y 3) o baja expresión de mRNA de PD1 (cohorte 2), determinado en la muestra tumoral, que serán incluidos en este estudio. Se permite la inclusión de pacientes mayores de 75 años después de la consulta y aprobación del médico responsable del estudio.

2. Esperanza de vida > 3 meses, según el criterio del investigador.

3. El participante (o el representante legal, si corresponde) proporciona un consentimiento informado específico por escrito para las pruebas de detección y los procedimientos del estudio restantes antes de la inclusión en el ensayo.

4. Presentar enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 o RANO, según corresponda al tipo de tumor. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

5. Presentar evidencia radiológica de progresión o recurrencia de la enfermedad después del tratamiento oncológico previo.

6. Presentar un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 10 días previos a la fecha de asignación.

7. Presentar una función orgánica adecuada. Las muestras deben recogerse dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

8. Los pacientes pueden haber recibido un máximo de 3 líneas de quimioterapia estándar previa en el entorno inoperable/metastásico.

9. Las toxicidades relacionadas con el tratamiento (excepto la alopecia) deben ser ≤ Grado 1 en el momento de la asignación, según la versión 5.0 de CTCAE.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Nota: en caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto pueda comenzar a recibir la medicación del estudio.

2. Haber recibido previamente terapia con un agente anti-PD1, anti-PDL1 o anti-PDL2, o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o co-inhibitorio de las células T.

3. Haber recibido previamente terapia sistémica antitumoral, incluidos agentes de investigación, dentro de las 2 semanas. El médico responsable del estudio puede considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la quinasa u otros fármacos con una vida media corta antes de la asignación.

Nota: los participantes deben haber recuperado todos los eventos adversos (EA) debidos a las terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al estado basal, según la versión 5.0 de CTCAE (excepto la alopecia). Los participantes con neuropatía ≤ Grado 2 pueden ser elegibles.

Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

4. Haber recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haber recuperado todos los efectos tóxicos relacionados con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para la enfermedad no-SNC.

5. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

6. Participar actualmente o haber participado en un estudio de un agente de investigación o haber utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 2 semanas desde la última dosis del agente de investigación previo.

7. Presentar un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia sistémica con esteroides crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Presentar una neoplasia maligna adicional conocida que esté en progresión o que haya requerido un tratamiento activo en los últimos 3 años.

Nota: los participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.

9. Los pacientes con timoma no son elegibles. Los pacientes con metástasis activas en el SNC y/o metástasis carcinomatosas no son elegibles. Los sujetos con hasta tres metástasis cerebrales son elegibles, si todas las lesiones son estables y han sido tratadas de forma definitiva con radioterapia estereotáctica, cirugía o terapia con gammacuchilla, sin evidencia de progresión de la enfermedad durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen (tenga en cuenta que la nueva imagen debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

10. Presentar hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a spartalizumab o tislelizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

11. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales, que, en opinión del investigador, puedan suponer un mayor riesgo de reacción grave por infusión.

12. Presentar una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

13. Trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos previo.

14. Presentar antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o presentar neumonitis actual, pulmón no controlado, incluida la fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc. Los pacientes con función pulmonar significativamente alterada o que requieran oxígeno suplementario en la línea de base deben someterse a una evaluación de la función pulmonar durante el cribado.

15. Presentar una infección activa que requiera terapia sistémica.

16. Presentar antecedentes conocidos de Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

17. Presentar antecedentes conocidos de Hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la Hepatitis B \[HBsAg\] reactivo) o infección activa conocida por el Virus de la Hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC).

18. Presentar antecedentes conocidos de TBC activa (Bacilo de la Tuberculosis).

19. Presentar antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o que no sea de interés para el sujeto para participar, en opinión del investigador tratante.

20. Presentar trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.

21. Estar embarazada o amamantando o esperar concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

22. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la administración y durante 150 días después de suspender el tratamiento con spartalizumab o tislelizumab. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

1. Abstinencia total (cuando esto se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

2. Esterilización femenina (hayan tenido ooferectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.

3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes del cribado). El compañero varón vasectomizado debe ser el único compañero de ese sujeto.

4. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) no hormonal con una tasa de fallo documentada inferior al 1% por año.

Notas:

• La anticoncepción de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con un espermicida vaginal (espuma/gel/crema/supositorio) no se considera un método anticonceptivo altamente eficaz.
• Se considera que las mujeres están en la posmenopausia y no están en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (es decir, apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotor) o si han tenido ooferectomía bilateral (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales se considera que no está en edad fértil.

23. Hombres sexualmente activos, a menos que utilicen un preservativo durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 150 días después de suspender el tratamiento con spartalizumab o tislelizumab, no deben tener hijos en este período. Se requiere que los hombres vasectomizados también utilicen un preservativo durante las relaciones sexuales para evitar la administración del fármaco a través del semen.