Un estudio de TAK-186 (también conocido como MVC-101) en adultos con cáncer avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión clave:

• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de ≤ 1.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado y documentación del consentimiento informado antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención estándar para la enfermedad del participante. Los participantes también deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio, incluida la obtención de muestras de investigación específicas.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Enfermedad medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1, documentada mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM). Las definiciones de lesiones medibles son las mismas, ya sea que se apliquen los criterios RECIST convencionales o modificados. Las lesiones cutáneas o subcutáneas deben ser medibles con un calibrador. Las lesiones que se utilizarán como enfermedad medible para evaluar la respuesta deben cumplir con uno de los siguientes criterios: a) no estar ubicadas en un área que haya sido sometida a radioterapia previa, o b) haber demostrado evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y antes de la inclusión en el estudio, o c) haber sido irradiadas al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio.

• Tipos de histología tumoral:
• Participantes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos irresecables, cuya expresión de EGFR se considera que está presente según los informes de la literatura. Durante la fase de expansión de la cohorte, los participantes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que expresen EGFR, incluidos el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico, el cáncer colorrectal (CCR) y el cáncer de cabeza y cuello (CCHN), son elegibles para la inclusión.

• Tumores durante la fase de expansión de la cohorte:
• Los participantes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos irresecables, cuya expresión de EGFR se considera que está presente según los informes de la literatura, son elegibles para la inclusión:

• CPNM: CPNM localmente avanzado o metastásico que ha progresado durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino, un inhibidor de puntos de control (a menos que se sepa que es PD-L1 negativo) o terapia dirigida (para participantes con una mutación accionable conocida).
• CCR: CCR localmente avanzado o metastásico que ha progresado después de terapias sistémicas, incluido el irinotecán, el oxaliplatino, un inhibidor anti-EGFR (si el K-RAS o el N-RAS son WT), un inhibidor de puntos de control (si es MSI-H) y un inhibidor de VEGF (si está aprobado y disponible localmente como parte de la atención estándar).
• CCHN: CCHN que ha progresado durante o después del tratamiento con un inhibidor de puntos de control (a menos que no sea elegible, por ejemplo, PD-L1 negativo) y quimioterapia basada en platino (a menos que no sea elegible o no tolere la quimioterapia basada en platino) con o sin cetuximab para enfermedad metastásica o recurrente.

1. Los participantes con tumores de las glándulas salivales no se considerarán que tienen CCHN.

2. Los participantes que se niegan a la cirugía para una enfermedad potencialmente curable, donde la cirugía o la radioterapia podrían provocar una morbilidad grave, son elegibles. La razón de la negativa se registrará en el formulario de caso electrónico (eCRF).

• Tejido de archivo:
• Los participantes deben permitir la obtención de muestras de tumores de archivo fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE), ya sea un bloque o portaobjetos sin teñir. Los participantes que proporcionen muestras de biopsia pretratamiento frescas no deberán presentar muestras de tumores de archivo.

• Biopsia tumoral:

• Los participantes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para las biopsias tumorales pretratamiento (durante el cribado) y durante el tratamiento, obligatorias para la fase de expansión de la cohorte y para complementar la fase de escalada de dosis. Una vez que se haya recogido el número objetivo de biopsias, no se requerirán biopsias adicionales pretratamiento y durante el tratamiento; la recolección de muestras será opcional después de este momento. Para las biopsias tumorales frescas, la lesión debe ser accesible (aquellas que se producen fuera del cerebro o aquellas que son accesibles mediante un procedimiento intervencionista o endoscópico) para un procedimiento de biopsia de bajo riesgo que no exponga al participante a un riesgo injustificado, según el criterio del investigador. Los participantes que tengan una muestra de biopsia de archivo disponible que se haya obtenido hasta 90 días antes del inicio del tratamiento y que no hayan recibido ningún otro tratamiento desde el momento de la biopsia hasta el inicio del tratamiento con TAK-186, pueden presentar esa muestra de archivo en lugar de una biopsia pretratamiento, con el acuerdo del patrocinador.
• Características de laboratorio:
• Parámetros de laboratorio aceptables de la siguiente manera:

1. Albúmina ≥ 3,0 g/dL

2. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 103/μL

3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

4. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 103/μL

5. Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × el límite superior de la normalidad (LSN); para los participantes con metástasis hepáticas, ALT/AST ≤ 5 × LSN

6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, excepto los participantes con síndrome de Gilbert, que pueden participar si la bilirrubina conjugada está dentro de los límites normales.

7. Depuración de creatinina de ≥ 30 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.

• Características reproductivas:
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de las 72 horas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. Las WOCBP deben utilizar 1 forma de método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz al mismo tiempo durante todo el estudio, comenzando en el cribado y hasta 90 días después de la última dosis de TAK-186. Los métodos anticonceptivos pueden considerarse altamente eficaces si pueden lograr una tasa de fracaso inferior al 1% por año cuando se utilizan de forma constante y correcta.
• Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben utilizar anticonceptivos de barrera durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y no deben donar esperma durante este período. Además, también se debe pedir a los participantes masculinos que sus parejas utilicen anticonceptivos (según lo documentado para las participantes femeninas) durante el mismo período de tiempo.

• Terapia previa con inhibidores de puntos de control:
• Los participantes que hayan recibido previamente un inhibidor de puntos de control antes de la inclusión deben tener resuelta la toxicidad inmunitaria relacionada con el inhibidor de puntos de control a grado ≤ 1 o al estado basal.
• Las metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratadas, estar asintomáticas durante ≥ 14 días y cumplir con los siguientes criterios en el momento de la inclusión:

1. No debe haber tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (por ejemplo, cirugía, radiación, corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona por día o equivalente).

2. No debe haber enfermedad leptomeningea concurrente ni compresión de la médula espinal.

Criterios de exclusión clave:

• Participantes con antecedentes de enfermedad autoinmune conocida, con las siguientes excepciones:

1. Vitiligo.

2. Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico durante > 1 año antes de recibir TAK-186.

3. Antecedentes de enfermedad de Graves en participantes que ahora están eutiroideos durante > 4 semanas.

4. Hipotiroidismo tratado con terapia de reemplazo de hormonas tiroideas.

5. Alopecia.

6. Diabetes tipo 1 bien controlada.

• Cirugía mayor o traumatismo dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis de TAK-186.
• Heridas no cicatrizadas de cirugía o lesión.
• Radioterapia < 2 semanas antes del inicio de TAK-186.
• Tratamiento con > 10 mg por día de prednisona (o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 7 días antes del inicio del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides para administración tópica, oftálmica, inhalada o nasal.
• Terapia previa dentro del siguiente período de tiempo antes del inicio previsto de TAK-186:

1. Quimioterapia citotóxica, inhibidores de moléculas pequeñas, radiación, procedimiento de radiología intervencionista o terapias de investigación similares: ≤ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.

2. Anticuerpos monoclonales, conjugados anticuerpo-fármaco, radioinmunoconjugados o terapias de investigación similares: ≤ 4 semanas.

3. El uso concurrente de hormonas para mantener niveles de testosterona bajos en participantes con cáncer de próstata sensible a la castración o para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, insulina para la diabetes, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable. Se permiten los bisfosfonatos para el cuidado de apoyo de metástasis óseas (por ejemplo, cáncer de mama o próstata) u osteoporosis.

• Enfermedad cardiovascular o vascular clínicamente significativa que incluye:

1. Infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.

2. Arritmia cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, con potencial de inestabilidad hemodinámica).

3. Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 180 mmHg; presión arterial diastólica > 100 mmHg.

4. Embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio < 6 meses antes del inicio de TAK-186.

5. Prolongación de QTcF (intervalo QT corregido por la corrección de Fridericia) > 480 mseg.

6. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association).

7. Pericarditis o derrame pericárdico clínicamente significativo.

8. Miocarditis.

9. Vasculitis no resuelta < 6 meses antes del inicio de TAK-186.

• Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen: 1. Perforación gastrointestinal ocurrida en los 6 meses previos a la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben presentar evidencia documentada (p. ej., endoscopia alta, colonoscopia) de una zona de perforación previa completamente cicatrizada.

2. Hemorragia gastrointestinal ocurrida en los 2 meses previos a la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben presentar evidencia documentada (p. ej., endoscopia alta, colonoscopia) de una zona de hemorragia previa completamente cicatrizada.

3. Pancreatitis ocurrida en los 6 meses previos al inicio del fármaco del estudio. Los participantes deben tener una tomografía computarizada (TC) que no muestre evidencia de enfermedad residual o niveles normales de enzimas pancreáticas durante > 4 semanas antes del inicio de TAK-186.

4. Crisis de diverticulitis ocurrida en los 2 meses previos a la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben tener una tomografía computarizada (TC) que no muestre evidencia de enfermedad residual antes del inicio de TAK-186.

5. Antecedentes de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

• Proceso inflamatorio que no se ha resuelto durante ≥ 4 semanas a partir de la fecha de la primera dosis del estudio. Los participantes con procesos inflamatorios crónicos de bajo grado, como la neumonitis inducida por radiación, quedan excluidos independientemente de la duración.
• Afectación pulmonar clínicamente significativa (p. ej., necesidad de oxígeno suplementario de forma continua).
• Infección viral, bacteriana o fúngica sistémica activa que requiera tratamiento parenteral dentro de los 7 días previos al inicio del fármaco del estudio. La terapia antiviral, antifúngica o antibacteriana sistémica debe completarse > 1 semana antes del inicio del fármaco del estudio. La profilaxis antimicrobiana (p. ej., para la infección por Pneumocystis carinii) puede continuar con el antimicrobiano para ese propósito.
• Vacunación con cualquier vacuna de virus vivos dentro de las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio o vacunación con otras vacunas 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio. Se permite la vacunación anual contra la gripe con vacuna inactivada.
• Participantes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana o que se sabe que son positivos para la hepatitis B o C. Los participantes tratados para la hepatitis C deben tener títulos virales de 0 durante ≥ 2 años para ser elegibles. Los participantes con hepatitis B que tengan títulos virales de hepatitis B indetectables o ≤ 500 UI son elegibles. Los participantes con carcinoma hepatocelular (CHC) o antecedentes conocidos de hepatitis B quedan excluidos, independientemente de los títulos virales de hepatitis B.
• Segundo tumor maligno invasivo primario que no esté en remisión durante ≥ 3 años. Las excepciones incluyen el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma cervical in situ, el cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason ≤ 7), el melanoma in situ resecado o cualquier tumor maligno que se considere de crecimiento lento y que nunca haya requerido tratamiento, excluyendo los tumores malignos linfoides de crecimiento lento.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave que impida la comprensión y la prestación del consentimiento informado o que perjudique la capacidad del participante para recibir o tolerar el tratamiento planificado.
• Hipersensibilidad conocida a TAK-186 (o a cualquier excipiente [trehalosa, histidina, arginina o polisorbato-80] contenido en el fármaco o en la formulación del diluyente) o hipersensibilidad conocida a tocilizumab.
• Personal del centro de investigación o personal del patrocinador directamente afiliado a este estudio o hipersensibilidad conocida a tocilizumab.
• Prisioneros u otros individuos que estén detenidos involuntariamente.
• Cualquier problema médico o no médico que contraindique la participación del participante en el estudio o que dificulte la interpretación de los resultados del estudio.
• Participantes mujeres que estén amamantando.