Estudio de cabozantinib más TAS102 en pacientes con mCRC como terapia de rescate.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben presentar adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• Deben tener enfermedad localmente avanzada, recurrente o metastásica que no sea susceptible de cirugía o radioterapia con intención curativa.
• Deben haber presentado progresión de la enfermedad o no haber tolerado un tratamiento previo con fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y cetuximab o panitumumab (solo para pacientes con RAS de tipo silvestre). Se permite la exposición previa a bevacizumab o ramucirumab. También son elegibles los pacientes que han agotado todas las demás opciones de tratamiento estándar.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional: ECOG ≤ 2 (Apéndice A).
• Esperanza de vida superior a 3 meses
• Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

1. leucocitos ≥ 3.000/mcL

2. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL

3. plaquetas ≥ 100.000/mcL

4. bilirrubina total dentro de los límites normales del centro

5. AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 veces el límite superior normal del centro o ≤ 5 veces si hay metástasis hepáticas

6. creatinina < 1,5 veces el LSN

7. hemoglobina ≥ 8 g/dL

8. relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg

9. (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el LSN

• Los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

1. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que haya optado por la abstinencia) que cumpla los siguientes criterios: no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o no ha tenido la menopausia de forma natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).

• Capacidad para tragar comprimidos
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Todas las toxicidades atribuidas a la terapia antitumoral previa, excepto la alopecia, deben haberse resuelto hasta el grado 1 o el valor basal.
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente de investigación.
• Administración de cualquier tipo de inhibidor de quinasas de molécula pequeña (incluidos los inhibidores de quinasas de investigación) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se hayan tratado adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor (por ejemplo, la extirpación o la biopsia de una metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de las heridas de la cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a TAS-102, cabozantinib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, las siguientes afecciones:

1. infección activa o en curso

2. Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca congestiva, clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves; hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA) > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo; accidente cerebrovascular (incluido el accidente isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico, o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis. Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses están permitidos si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulantes permitidos (véase el criterio de exclusión n.º 3.2.8) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

3. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula: el sujeto presenta evidencia de un tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o conducto biliar común, u obstrucción de la salida gástrica. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: la cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de hemorragias significativas (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) o enfermedad endotraqueal o endobronquial conocida.

6. Lesiones que invaden cualquier vaso sanguíneo importante. Los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura intrahepática, incluido el conducto porta, la vena hepática y la arteria hepática, son elegibles.

7. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio:

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1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico (según la evaluación del investigador). Infección crónica por hepatitis B o C, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para la infección por tuberculosis con evidencia clínica o radiográfica de infección micobacteriana activa.

2. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.

3. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza

4. Síndrome de malabsorción

5. Hipotiroidismo no compensado/sintomático

6. Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C)

7. Necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal

8. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o trasplante de células madre alogénicas

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (por ejemplo, warfarina), inhibidores directos de la trombina (por ejemplo, dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa betrixabán o inhibidores de las plaquetas (por ejemplo, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para la cardioprotección (según las directrices locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que estén tomando una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación o del tumor.

• El sujeto tiene un tiempo de protrombina (PT)/INR o un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,5 veces el LSN del laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor (por ejemplo, nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días previos a la primera dosis. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de las heridas de la cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones relevantes en curso derivadas de una cirugía previa no son elegibles.
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms en el electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales para el torsades de pointes (por ejemplo, síndrome de QT largo) también están excluidos. Nota: si un ECG único muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará la media de estos tres resultados consecutivos para el QTcF para determinar la elegibilidad.

QT corregido (QTc) = QT / ∛RR QT: duración del intervalo QT RR: duración del intervalo RR

• Antecedentes de otro cáncer primario en los últimos 3 años, con la excepción del cáncer de piel no melanoma, el cáncer de próstata en etapa temprana o el carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma curativa.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento, según lo determine el investigador.
• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones relevantes en curso derivadas de la radioterapia previa no son elegibles.
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Alergia o hipersensibilidad previa conocida a los componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión a los anticuerpos monoclonales. Los sujetos con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa también están excluidos.