HAI-Floxuridina, o Liver-Tx, en combinación con quimioterapia de segunda línea frente a quimioterapia de segunda línea en monoterapia para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal y una carga tumoral elevada.

NOTA: Tras la aprobación de los organismos reguladores pertinentes en Noruega, se realizaron ajustes en el protocolo en mayo de 2023, ampliando específicamente los criterios de inclusión (estrato 2c) y permitiendo la inclusión continua después de los 45 pacientes previstos inicialmente.

La diferencia entre 1 y 2 es la presencia de una alternativa de trasplante en Excalibur 1. Para los fines de la estratificación pronóstica, los pacientes en Excalibur 2 se aleatorizarán en tres estratos (a, b y c). La intervención es idéntica y se analizarán como un grupo combinado junto con los grupos correspondientes de Excalibur 1.

Los pacientes incluidos deben cumplir los siguientes criterios:

1. Histología primaria: adenocarcinoma verificado en colon o recto.

2. Metástasis hepáticas.

1. No es posible o factible la resección en el momento de la inclusión.

2. La resección requerirá una respuesta del 10% o más en las lesiones índice.

3. Y uno de los siguientes:

• Respuesta insuficiente con la quimioterapia actual y necesidad de la siguiente línea de quimioterapia sistémica o un cambio importante de los agentes activos, según el criterio del oncólogo tratante (I, IIa, IIb).
• Se interrumpió el tratamiento debido a toxicidad y, por lo tanto, se necesita la siguiente línea de quimioterapia sistémica (I, IIa, IIb).
• Se logra enfermedad estable o respuesta parcial (RECIST) después del primer ciclo de la primera línea de quimioterapia convencional (4 dosis), pero hay una probabilidad mínima de lograr la cirugía hepática (IIc) debido a cualquiera de los siguientes:

i. > 6 lesiones con distribución bilobar y CEA > 1.000, o ii. > 10 lesiones con distribución bilobar y al menos una lesión con un diámetro > 5 cm, o iii. > 15 lesiones con distribución bilobar.

3. Quimioterapia.

1. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia sistémica en el momento de la inclusión en el estudio. Planificado para la siguiente línea de quimioterapia (I, IIa, IIb).

2. Si los pacientes han comenzado la siguiente línea de quimioterapia, la aleatorización solo se puede permitir antes de la primera evaluación del siguiente régimen de quimioterapia (I, IIa, IIb).

3. Para IIc, los pacientes deben haber recibido un ciclo de quimioterapia sistémica convencional y solo tener enfermedad estable o respuesta parcial en la primera evaluación, pero con una respuesta insuficiente para la resección.

4. El paciente.

1. Buen estado funcional, ECOG 0 o 1.

2. Análisis de sangre satisfactorios: Hb > 9 g/dl, neutrófilos > 1,0 (después de cualquier G-CSF), TRC > 75, bilirrubina < 1,5 x el límite superior normal, ASAT, ALAT < 5 x el límite superior normal, creatinina < 1,25 x el límite superior normal. Albúmina por encima del límite inferior normal.

3. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener un ciclo menstrual confirmado y una prueba de embarazo altamente sensible negativa antes de la inclusión, o dos pruebas de embarazo negativas con dos semanas de diferencia.

4. Las WOCBP deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz (ver sección 6.1.2) durante todo el período de exposición al IMP en el ensayo, además de un ciclo menstrual/30 días después de la última exposición debido al potencial genotóxico del IMP.

5. Los hombres que puedan tener relaciones sexuales con una WOCBP durante el ensayo deben aceptar el uso de un preservativo durante las relaciones sexuales durante todo el período de exposición, además de un ciclo espermático/90 días después de la última exposición debido al potencial genotóxico del IMP.

6. Consentimiento informado firmado y se debe obtener y documentar la cooperación esperada de los pacientes para el tratamiento y el seguimiento de acuerdo con las GCP y las regulaciones nacionales/locales.

Criterios de exclusión.

Cualquiera de los siguientes criterios excluirá la participación en el ensayo:

1. Anatomía arterial no adecuada para la inserción de la línea de la bomba HAI.

2. Un tumor primario in situ que sea:

1. Un tumor rectal programado para radioterapia con fraccionamiento de 2 Gy x 25, o

2. Un tumor de colon derecho o transverso.

3. Enfermedad metastásica ósea o del SNC previa o actual.

4. Pacientes con intolerancia o alergia conocida a cualquier ingrediente del IMP que se utilizará como terapia estándar para ese paciente.

5. Mujeres en período de lactancia.

6. Pacientes con una condición psiquiátrica que haga que la participación en el ensayo sea imposible o poco ética.

7. Los pacientes en un estado nutricional deficiente, aquellos con depresión de la función de la médula ósea o aquellos con infecciones potencialmente graves deben ser excluidos.

8. Cualquier otra razón por la cual, en opinión de los investigadores, el paciente no debe participar.

Exclusión Excalibur I. Cualquiera de los siguientes impedirá la inclusión en Excalibur I (pero no en Excalibur IIa/b/c).

1. Positividad para BRAF.

2. Cualquier signo de enfermedad metastásica extrahepática o recurrencia local en la tomografía PET/TC y en la TC o la resonancia magnética de tórax/abdomen/pelvis con una fecha no superior a 6 semanas antes de la reunión del equipo multidisciplinar del hospital del ensayo. (se permite una excepción para < 3 lesiones pulmonares resecables, todas < 15 mm).

3. Lesión hepática > 10 cm.

4. IMC del paciente > 30.

5. Cualquier neoplasia no colorrectal previa en los últimos cinco años, con la excepción del carcinoma basocelular de la piel.

6. Edad > 70 años.

7. Infiltración metastásica hepática en el diafragma determinada por TC y/o RM o ecografía.

8. Cualquier tumor primario in situ.

Estratificación de Excalibur II:

Para los pacientes elegibles para Excalibur II, la aleatorización se realizará en el siguiente estrato:

IIa para pacientes después de cambiar a la siguiente línea de quimioterapia sin ninguna de las siguientes características, y IIb para pacientes después de cambiar a la siguiente línea de quimioterapia con cualquiera de las siguientes características. IIc para pacientes que aún están en la primera línea de quimioterapia con ninguna o cualquiera de las siguientes características:

• Enfermedad pulmonar no curable.
• Metástasis en ganglios linfáticos no hiliares o regionales.
• Enfermedad peritoneal limitada y resecable.