Terapia combinada con RMC-4630 y LY3214996 en cánceres metastásicos con mutación en el gen KRAS.

Criterios de inclusión:

1. Parte A: Confirmación histológica o citológica de NSCLC, CRC o CPDA avanzado con mutación KRAS; PARTE B: Confirmación histológica o citológica de CPDA avanzado con mutación KRAS.

2. Edad ≥ 18 años;

3. Capacidad y disposición para proporcionar consentimiento informado por escrito;

4. Estado funcional de la OMS de 0 o 1.

5. Capacidad y disposición para someterse a la extracción de sangre para el análisis farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD);

6. Capacidad y disposición para someterse a biopsias tumorales antes del inicio (o haberse sometido a una biopsia dentro de los 2 meses previos a la inclusión), durante el tratamiento con el fármaco del estudio y tras la progresión de la enfermedad;

7. Esperanza de vida ≥ 3 meses y sin deterioro ni hospitalizaciones en las 2 semanas previas a C1D1, lo que permita un seguimiento adecuado de la evaluación de la toxicidad y la actividad antitumoral;

8. Enfermedad evaluable según los criterios RECIST 1.1; (PARTE A y PARTE B);

9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de los 14 días previos al registro y aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces, según se define en la sección 5.9.3, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después del tratamiento con el fármaco del estudio.

10. Función orgánica adecuada.

Criterios de exclusión:

1. Parte A: No se excluyen genotipos.

Parte B: Genotipos excluidos (incluidas las mutaciones concomitantes):

• NRAS (excepto G12A/C)
• RASQ61
• KRASG13
• BRAF Clase 1, 2 o no clasificado
• PIK3CA
• STK11
• KEAP1

2. Cualquier tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento experimental;

3. Pacientes que estén utilizando actualmente medicación concomitante que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4;

4. Antecedentes de otra neoplasia. Excepción PARTE A: Pacientes que hayan estado libres de enfermedad durante al menos 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente extirpado y/o pacientes con segundas neoplasias indolentes completamente extirpadas, son elegibles. Excepción PARTE B: Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado y carcinoma de células basales de la piel adecuadamente tratado.

5. Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada.

6. Metástasis cerebrales sintomáticas. Se permite la inclusión de pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para estas afecciones y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y anticonvulsivos (durante al menos 4 semanas). La radioterapia para metástasis cerebrales debe haberse completado al menos 6 semanas antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. Las metástasis cerebrales deben estar estables, lo que se verificará mediante pruebas de imagen (por ejemplo, resonancia magnética o tomografía computarizada cerebral realizadas durante la fase de selección, que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas). No se permite que los pacientes reciban fármacos antiepilépticos o corticosteroides.

7. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con cualquier combinación de fármacos dirigidos que se sepa que interfieren con los componentes de la vía RAS/MEK/MAPK.

8. Toxicidades relacionadas con tratamientos previos > grado 1 (excluyendo la alopecia).

9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

10. Mujeres que estén amamantando.

11. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía previa.

12. Radio- o quimioterapia en las últimas 4 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento experimental; excepto una dosis paliativa de radiación de 8 Gy, que se permite hasta una semana antes del inicio del estudio y que no debe aplicarse a la lesión diana.

13. Enfermedad infecciosa no controlada o pacientes con VIH-1 o VIH-2 tipo conocido.

14. Pacientes con antecedentes conocidos o hepatitis B (VHB) o C (VHC) no controlada.

15. Pacientes con alcoholismo, adicción a las drogas y/o afecciones psiquiátricas o fisiológicas conocidas que, en opinión del investigador, puedan afectar al cumplimiento del estudio.

16. Pacientes con comorbilidades cardíacas (infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio, clase NYHA ≥ III, insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho inestable, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mm Hg y/o presión diastólica > 90 mm Hg), intervalo QT prolongado (> 440 ms para hombres, > 460 ms para mujeres) o pacientes que hayan sufrido un accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio.

17. Otra enfermedad médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, anomalía de laboratorio o infecciones activas que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, según el criterio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para el estudio.

18. Pacientes con embolias pulmonares o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 3 meses previos al inicio.

19. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos o excipientes del estudio.

20. Diarrea basal y/o cualquier afección que pueda afectar a la absorción de los fármacos orales.

21. Paciente con antecedentes o hallazgos de oclusión de la arteria o vena retiniana central o de rama con pérdida de visión significativa u otras enfermedades de la retina que causen deterioro visual actual o que probablemente causen deterioro visual durante el período de tiempo del estudio, según lo evalúe un oftalmólogo.