Un estudio para investigar la seguridad y tolerabilidad de APG-2575 como agente único o en combinación para el cáncer de mama.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.

2. Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente; estas enfermedades avanzadas localmente o metastásicas no tienen una terapia eficaz estándar disponible, según el criterio del investigador.

3. Para las pacientes con cáncer de mama:

1. Debe haber confirmación histológica o citológica de carcinoma metastásico de mama (ya sea del sitio primario o metastásico), con las siguientes características moleculares del tumor (según lo determinado por las pruebas de detección previas):

1. Receptor de estrógeno (ER) positivo.

2. HER2 negativo, no amplificado (según las pautas de ASCO/CAP).

2. Debe haber recibido tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico. Y las pacientes deben haber experimentado progresión de la enfermedad durante o recurrencia después de la terapia con inhibidor de CDK4/6, que debe haberse administrado durante un mínimo de 8 semanas antes de la progresión.

3. Debe tener enfermedad medible (según RECIST v1.1) o enfermedad evaluable. Se permiten metástasis óseas únicamente.

4. Postmenopáusica fisiológica, definida como:

1. Edad ≥ 60 años, o

2. Edad < 60 años y haberse sometido a ooferectomía bilateral o insuficiencia ovárica confirmada médicamente, o

3. Edad < 60 años y haber tenido la cesación de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tener niveles séricos de estradiol y FSH dentro del rango de referencia para mujeres postmenopáusicas.

4. Pre-menopáusica tratada con análogos de LHRH.

5. ECOG ≤ 1.

6. Función orgánica y de la médula ósea adecuada dentro de los 14 días previos al registro:

1. Hemoglobina ≥ 90 g/L.

2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.

*Nota: No se permite el uso de factores de crecimiento para mantener el criterio de recuento absoluto de neutrófilos.

3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.

*Nota: Se prohíbe el uso de transfusiones o agentes trombopoyéticos para alcanzar el criterio del recuento de plaquetas basal.

4. ALT y AST ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o ≤ 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas.

5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina sérica total > 1,5 veces el LSN.

6. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); si la creatinina sérica es > 1,5 veces el LSN, la depuración de creatinina debe ser ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).

7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días previos al registro.

8. Capacidad para tragar comprimidos enteros.

9. Disposición a utilizar anticonceptivos que se consideren eficaces para las pacientes en edad fértil (las mujeres postmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para que se considere que no tienen potencial de fertilidad) y sus parejas durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

10. Metástasis cerebrales con síntomas neurológicos clínicamente controlados.

11. Capacidad para firmar un consentimiento informado por escrito, con la voluntad y la capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento.

12. Las pacientes asignadas a la terapia combinada deben proporcionar una muestra tumoral archivada suficiente o estar dispuestas a proporcionar una biopsia fresca si no hay tejido archivado disponible, y una biopsia central o excisional de una lesión tumoral cuando sea factible. Las pacientes que no puedan proporcionar una biopsia fresca (por ejemplo, inaccesible o por motivos de seguridad del paciente) pueden ser elegibles con el acuerdo del patrocinador.

Criterios de exclusión:

• Recibir cualquier terapia antitumoral dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, incluido quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia dirigida, terapia con esteroides, terapia endocrina u otra terapia de investigación, con la excepción de hormonas para el hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógenos (TRE) para pacientes con cáncer de mama que no sean de mama, o haber tenido embolización tumoral. Las pacientes deben tener un período de eliminación de 5 veces la vida media o 14 días para las moléculas pequeñas o 28 días para los productos biológicos, incluidos los agentes de inmunoterapia (IO), los agentes terapéuticos génicos o celulares, respectivamente.

Las siguientes terapias están permitidas:

a. Terapia con bisfosfonato o denosumab para pacientes con metástasis óseas.

b. Supresión ovárica en pacientes pre y perimenopáusicas.

c. Radioterapia paliativa.

2. Recibir alguno de los siguientes agentes dentro de los 14 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio:

1. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A.

2. Fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT.

3. Continuación de toxicidades debido a radioterapia o agentes de quimioterapia previos que no se resuelven a < Grado 2, con la excepción de toxicidades clínicamente insignificantes de quimio/radioterapia previas, como linfocitopenia o alteraciones electrolíticas.

4. Embarazo o lactancia.

5. Haber tenido una cirugía mayor dentro de los 28 días desde el inicio del estudio, o haber tenido una cirugía menor dentro de los 7 días del inicio del estudio.

6. Infección patógena activa sintomática, incluidas infecciones fúngicas, bacterianas y/o virales, incluido, entre otros, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo o hepatitis viral (B o C) o COVID-19 activo. (Se considerará que los pacientes que hayan recibido una vacuna contra el COVID-19 son elegibles para el estudio).

7. Angina inestable, infarto de miocardio o un procedimiento de revascularización coronaria dentro de los 180 días del inicio del estudio. Pacientes con un QTc ≥ 480 mseg (basado en el valor medio de los tres ECG), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc, o Torsade de Pointes.

8. Uso previo de un inhibidor de Bcl-2.

9. Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.