TT-10 (PORT-6) y TT-4 (PORT-7) como agentes únicos y en combinación en sujetos con tumores sólidos avanzados seleccionados.

Para ser elegibles para su inclusión en los grupos de escalada de dosis o en los grupos de expansión en este estudio, los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Los participantes deben tener ≥ 18 años de edad.

2. Los participantes o su representante legal deben poder proporcionar el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.

3. Diagnóstico de tumores sólidos avanzados seleccionados confirmado histológica o citológicamente:

Grupo A: escalada de dosis de TT-10:

1. RCC: Participantes con RCC localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente al menos dos regímenes sistémicos previos, incluido un tratamiento dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y una terapia de inhibidores de puntos de control.

2. CRPC: Participantes con CRPC metastásico que hayan recibido previamente un agente hormonal de segunda generación (a menos que esté contraindicado) y una quimioterapia basada en taxanos.

3. SCCHN: Participantes con SCCHN avanzado o metastásico que no pueda ser curado con cirugía o radioterapia y que haya progresado durante o después de una quimioterapia basada en platino y/o terapia de inhibidores de puntos de control (por separado o en combinación).

4. NSCLC: Participantes con NSCLC metastásico que sea intolerante o resistente a la terapia estándar o para el cual no haya terapia estándar disponible.

Grupo B: escalada de dosis de TT-4:

1. CRC: Participantes con CRC metastásico que sea intolerante o resistente a la terapia estándar o para el cual no haya terapia estándar disponible.

2. CRPC: Participantes con CRPC metastásico que hayan recibido previamente un agente hormonal de segunda generación (a menos que esté contraindicado) y una quimioterapia basada en taxanos.

3. NSCLC: Participantes con NSCLC metastásico que sea intolerante o resistente a la terapia estándar o para el cual no haya terapia estándar disponible.

4. Cáncer endometrial: Participantes con cáncer endometrial metastásico que sea intolerante o resistente a la terapia estándar o para el cual no haya terapia estándar disponible.

5. Cáncer de ovario: Participantes con cáncer de ovario metastásico que sea intolerante o resistente a la terapia estándar o para el cual no haya terapia estándar disponible.

Grupo C: escalada de dosis y expansión de TT-10 + TT-4:

a. Los tipos de tumores incluirán 1 o más de los incluidos en los respectivos grupos de escalada (A y B), y se determinarán después de la revisión de los datos de escalada de dosis por parte del SMC.

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

5. Tener enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo evaluado por el investigador/radiólogo del centro. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

a. Los participantes con CRPC que tienen enfermedad metastásica no medible son elegibles si el PSA de cribado ≥ 2,0 ng/mL y con la aprobación del patrocinador.

6. Falta de respuesta a la terapia estándar, o para quienes no haya terapias apropiadas disponibles (según el juicio del investigador).

7. Consentimiento para la biopsia basal, con las siguientes excepciones:

1. Los participantes cuyo(s) único(s) sitio(s) de enfermedad se encuentren en áreas consideradas de riesgo moderado o alto pueden ser incluidos sin una biopsia fresca con la aprobación del patrocinador;

2. Se puede enviar tejido de archivo en lugar de una biopsia fresca si se recolectó dentro de los 6 meses del cribado y sin terapia sistémica previa.

8. Los participantes deben tener una función hematológica adecuada según lo siguiente:

• Conteo de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Conteo de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

9. Los participantes deben tener una función hepática adecuada según lo siguiente:

• Bilirrubina total < 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert)
• ALT/AST ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para los participantes con metástasis hepáticas conocidas)

10. Los participantes deben tener una función renal adecuada según lo siguiente:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; o
• Depuración de creatinina sérica ≥ 60 mL/min, según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault.

11. Para mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo en orina (UPT) negativa dentro de la semana anterior al primer tratamiento (WCBP se define como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a esterilización quirúrgica o que no ha tenido una menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos para mujeres mayores de 55 años). Se debe colocar a las WCBP en un control de natalidad eficaz inmediatamente después de que la prueba de embarazo sea negativa; de lo contrario, las WCBP deben realizar una UPT el día 1 de cada ciclo, antes de la administración de la intervención del estudio. Cualquier resultado positivo o indeterminado de la UPT debe confirmarse mediante suero.

a. Las participantes en edad fértil deben utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz o abstenerse de la actividad heterosexual durante la duración del estudio y durante 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio. Una mujer NO está en edad fértil si se ha sometido a una salpingo-ooforectomía bilateral o está en menopausia, definida como la ausencia de menstruación durante 12 meses consecutivos. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz.

12. Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.

13. Debe ser capaz de tragar cápsulas.

Los participantes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de cribado, a menos que se indique lo contrario:

Los participantes deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al cribado.

2. Participantes con metástasis activas en el SNC; sin embargo, los participantes que se hayan sometido a radiación y/o cirugía para el tratamiento de las metástasis en el SNC, que estén neurológicamente estables y que ya no estén tomando dosis farmacológicas de corticosteroides son elegibles; los participantes con metástasis leptomeningeas no son elegibles.

3. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) a enfermedad no del SNC.

4. Terapia antitumoral previa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio. Se acepta un período de espera de 2 semanas para los fármacos de acción corta (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa). Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento deben resolverse hasta el grado 0-1.

5. Participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

6. Los participantes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el virus de la hepatitis B (VHB) durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral de VHB indetectable antes de la inscripción.

Nota: Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

• Historial conocido de infección por VHB.
• Según lo exija la autoridad sanitaria local.

7. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si la carga viral de VHC es indetectable en el cribado. Nota: Los participantes deben haber completado una terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.

No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

• Historial conocido de infección por VHC.
• Según lo exija la autoridad sanitaria local.

8. Participantes que requieren terapia inmunosupresora, incluidos, entre otros, el tratamiento con corticosteroides en dosis farmacológicas (equivalente a ≥ 10 mg de prednisona diarios), ciclosporina, micofenolato, azatioprina, metotrexato, adalimumab, infliximab, vedolizumab, tofacitinib, dupilumab, rituximab, etc. o esteroides sistémicos (excepto por el uso de esteroides como terapia de reemplazo de cortisol en insuficiencia suprarrenal documentada).

9. Participantes que requieren la administración de fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, 2C9 o 2C19.

10. Participantes que requieren fármacos que modifican el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP) o los bloqueadores H2. Se permitirán los antiácidos, como los productos a base de carbonato de calcio o hidróxido de aluminio, durante el estudio, pero se recomienda que se tomen 4 horas antes o 2 horas después de la administración de TT 10 (PORT 6) o PORT-7.

11. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en curso en el cribado.

a. NOTA: Los participantes que estén en profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no están específicamente excluidos si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.

12. Administración de una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permiten las vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para la prevención de la infección por el coronavirus de la enfermedad 2019 (COVID-19).

13. Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) > 470 ms (promedio de tres lecturas).

a. NOTA: El criterio no se aplica a los participantes con un bloqueo de rama derecha o izquierda.

14. Cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción de los fármacos (por ejemplo, cirugía de bypass gástrico, gastrectomía).

15. Participantes femeninas que están embarazadas o amamantando.

16. Malignidad concurrente activa distinta del cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o neoplasia intraepitelial prostática.

17. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

18. Antecedentes de úlcera péptica y/o sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses anteriores al cribado.

19. Antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requiera medicación o control mecánico en los últimos 6 meses anteriores al cribado.

20. Afección médica inestable o grave no controlada (por ejemplo, función cardíaca inestable, afección pulmonar inestable que incluye neumonitis y/o enfermedad pulmonar intersticial, diabetes no controlada) o cualquier enfermedad médica importante o hallazgo anormal en el laboratorio que, según el juicio del investigador, aumente el riesgo para el participante asociado con su participación en el estudio.