Trifluridina/tipiracil más panitumumab frente a trifluridina/tipiracil más bevacizumab como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el paciente.

2. Pacientes ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.

3. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente.

4. Cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con al menos una lesión medible según RECIST 1.1 en una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) realizada dentro de las 5 semanas previas a la aleatorización.

5. Las metástasis son principalmente irresecables o el paciente no puede/no desea someterse a cirugía.

6. mCRC RAS (Rat Sarcoma) wild-type (Kirsten rat sarcoma (KRAS), exones 2, 3, 4 y Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue (NRAS), exones 2, 3, 4), demostrado en el tumor primario o en la metástasis. El estado mutacional de RAS debe determinarse mediante un método de prueba validado.

7. El paciente no es apto para recibir quimioterapia combinada según el criterio del investigador o no desea recibir quimioterapia combinada.

8. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-2.

9. Función orgánica adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L (75.000/μL) sin transfusión
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) y alanina aminotransferasa (ALT/GPT) ≤ 2,5 × LSN; si las alteraciones de la función hepática se deben a metástasis hepáticas subyacentes, AST y ALT ≤ 5 × LSN
• Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault o según la fórmula MDRD ≥ 30 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
• Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (dentro de los 14 días previos a la aleatorización), a menos que una recolección de orina de 24 horas posterior demuestre < 1 g de proteína en 24 horas.

10. Los pacientes sin anticoagulación deben presentar un INR < 1,5 × LSN y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) < 1,5 × LSN. Se puede incluir a los pacientes con anticoagulación si reciben el medicamento a una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización y siempre que la relación normalizada internacional (RNI) y el TTP sean < 1,5 × LSN.

11. Para mujeres en edad fértil (WEF): prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días previos a la aleatorización y acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero). Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo < 1% por año incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización de la pareja masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación complementados con un método de barrera, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

12. Para hombres: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de no donar esperma, según se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fallo < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. A este respecto, los métodos de doble barrera no se consideran que tengan una tasa de fallo < 1%. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período. Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio para evitar exponer al embrión. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

1. Terapia sistémica previa de la enfermedad metastásica. Nota: Se permite la quimioterapia adyuvante previa, si se completó > 3 meses antes de la aleatorización. El tratamiento multimodal del cáncer de recto no se considera terapia antimetastásica y no impide la participación en el estudio.

2. Metástasis cerebrales conocidas. En caso de síntomas que sugieran metástasis cerebrales, se deben descartar las metástasis cerebrales mediante una TC/RM craneal.

3. Enfermedad cardiovascular significativa, como: insuficiencia cardíaca de clase III o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York; infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización; angioplastia con balón (ATC) con o sin stent dentro de los 6 meses previos a la aleatorización; arritmia cardíaca inestable > grado 2 NCI CTCAE a pesar de la terapia antiarrítmica; angina de pecho inestable.

4. Accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, antecedentes de aneurisma o disección cerebral o aórtica.

5. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos a la aleatorización o antecedentes de eventos tromboembólicos recurrentes (> 1 episodio de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, embolia periférica) en los últimos 2 años.

6. Evento hemorrágico grave en los últimos 6 meses antes de la aleatorización (excepto hemorragia tumoral tratada quirúrgicamente mediante resección tumoral).

7. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa.

8. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg bajo medicación antihipertensiva.

9. Heridas crónicas graves no cicatrizantes, lesiones ulcerosas o fractura ósea no tratada.

10. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal, o absceso intraabdominal (no relacionado con la cirugía) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

11. Obstrucción intestinal aguda o subaguda, enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa o diarrea crónica.

12. Antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave.

13. Hipersensibilidad a trifluridina/tipiracil o panitumumab o bevacizumab o a cualquiera de los excipientes, hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino, hipersensibilidad conocida a anticuerpos humanos o humanizados.

14. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización) o necesidad prevista de tratamiento continuo durante el tratamiento del estudio con ácido acetilsalicílico > 325 mg/día o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina > 2 x 250 mg/día, clopidogrel > 75 mg/día y cilostazol. No se permite la combinación de estos fármacos.

15. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o traumatismo abdominal significativo dentro de los 28 días previos a la aleatorización o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento.

16. Biopsia de núcleo u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular, dentro de los 3 días previos a la primera dosis de bevacizumab.

17. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis/neumonitis intersticial inducida por fármacos o neumonitis/neumonitis intersticial idiopática, o evidencia de neumonitis o fibrosis pulmonar activa en la imagen de tórax de cribado.

18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

19. Antecedentes de otra enfermedad maligna que no sea mCRC con las siguientes excepciones:

• pacientes que han estado libres de enfermedad durante al menos tres años antes de la aleatorización
• pacientes con carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de mama o próstata, cáncer de útero en estadio I, adecuadamente tratados y completamente resecados.
• pacientes con cualquier enfermedad maligna tratada o no tratada que esté asociada con un pronóstico de supervivencia a 5 años de ≥ 90% y que no requiera terapia activa.

20. Abuso conocido de alcohol o drogas.

21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

22. Participación en un ensayo clínico o tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 28 días previos a la inclusión en el ensayo clínico o dentro de un período de 5 vidas medias de las sustancias administradas en un ensayo clínico o durante un tratamiento con fármacos experimentales antes de la inclusión en el ensayo clínico, según el período que sea más largo, o participación simultánea en otro ensayo clínico mientras participa en este ensayo clínico.

23. Paciente internado en una institución por virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.

24. Paciente posiblemente dependiente del investigador, incluido el cónyuge, los hijos y los familiares cercanos de cualquier investigador.

25. Capacidad jurídica limitada.