Quimioterapia post-resección/ablación en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (FIRE-9 - PORT / AIO-KRK-0418)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el paciente.

2. Edad del paciente ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.

3. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente.

4. Metástasis de cáncer colorrectal resecadas (R0 o R1) y/o tratadas eficazmente (se permiten todas las técnicas) en un plazo de 3 a 10 semanas antes de la aleatorización (se permite una aleatorización más temprana si se garantiza un intervalo de al menos 3 semanas entre la intervención y el inicio del tratamiento) Y tumor primario resecado (sincrónico o metacrónico). En casos de metástasis sincrónicas, el intervalo de 3 a 10 semanas puede calcularse a partir de la extirpación del tumor primario si esta intervención fue la última para tratar todas las lesiones tumorales.

5. Ausencia de complicaciones significativas activas en la cicatrización de heridas (si corresponde) en el momento de la aleatorización. Las complicaciones de la cicatrización de heridas resueltas después de la resección/ablación son aceptables para la inclusión en el ensayo.

6. No debe haber evidencia radiográfica de enfermedad metastásica activa en el momento de la inclusión en el estudio en una tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM) realizada no hace más de 10 semanas antes de la aleatorización. Las imágenes prequirúrgicas/preablación son elegibles para el estudio si todas las lesiones han sido tratadas en el intervalo.

7. Estado funcional ECOG de 0-2.

8. Función orgánica adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1500/µL)
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100000/µL) sin transfusión
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) ≤ 3,0 × LSN.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault o según MDRD ≥ 50 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN

9. Los pacientes que no estén en tratamiento con anticoagulantes deben presentar un INR < 1,5 x LSN y un TTP < 1,5 x LSN. Se permite la inclusión en el ensayo de pacientes con anticoagulación profiláctica o terapéutica.

10. Metabolismo de fluorouracilo eficiente, definido como:

1. Tratamiento previo con 5-FU o capecitabina sin toxicidad inusual o

2. Si se realiza la prueba, prueba de deficiencia de DPD normal según el estándar del centro de estudio o

3. Si se realiza la prueba, en pacientes con prueba de deficiencia de DPD con una puntuación de actividad CPIC de 1,0 a 1,5, la dosis de fluoropirimidina/capecitabina debe reducirse en un 50 %

11. Para mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo negativa realizada en los 14 días anteriores a la aleatorización y acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1 % anual durante el período de tratamiento y durante al menos 9 meses después de la última dosis de oxaliplatino o durante al menos 6 meses después de la última dosis de cualquier otro tratamiento del estudio.

Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado el estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero). Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1 % anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización de la pareja masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

Para hombres: Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben abstenerse o utilizar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fallo inferior al 1 % anual durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento de metástasis mayores de 3 cm con ablación por radiofrecuencia/microondas en los 24 meses anteriores a la inclusión en el estudio, si corresponde.

2. Tratamiento de metástasis mayores de 5 cm con radiación (radioterapia estereotáctica/braquiterapia) en los 24 meses anteriores a la inclusión en el estudio, si corresponde.

3. Se permite cualquier terapia sistémica previa para la inclusión en el ensayo. Sin embargo, si se realizó previamente una quimioterapia con oxaliplatino en cualquier momento para la enfermedad metastásica o localizada, se permite la inclusión en el ensayo bajo la condición de que:

1. La duración total de la terapia basada en oxaliplatino no supere los seis meses (es decir, 12 ciclos de FOLFOX/FOLFOXIRI o 8 ciclos de CAPOX), incluido el tratamiento dentro del ensayo FIRE-9/PORT.

2. Si ya se utilizaron más de tres meses de terapia basada en oxaliplatino (es decir, >6 ciclos de FOLFOX/FOLFOXIRI o >4 ciclos de CAPOX), la terapia del estudio debe iniciarse con un régimen basado en irinotecán (es decir, FOLFIRI o FOLFOXIRI). Sin embargo, en el caso de la terapia FOLFOXIRI en el ensayo, la regulación mencionada anteriormente con respecto a la dosis total de oxaliplatino sigue siendo aplicable (es decir, no se deben exceder los 12 ciclos de FOLFOX/FOLFOXIRI o 8 ciclos de CAPOX, incluido el tratamiento dentro del ensayo FIRE-9/PORT).

4. Insuficiencia cardíaca de clase III o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York según el juicio clínico.

5. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización; angioplastia transluminal percutánea (ATC) con o sin colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización.

6. Angina de pecho inestable.

7. Arritmia cardíaca inestable > grado 2 NCI CTCAE a pesar de la terapia antiarrítmica.

8. Toxicidades en curso > grado 2 NCI CTCAE

9. Infección activa no controlada según el criterio del investigador.

10. Heridas crónicas graves que no cicatrizan, lesiones ulcerosas o fractura ósea no tratada.

11. Hipersensibilidad conocida a 5-FU, ácido folínico, irinotecán, oxaliplatino o capecitabina o a cualquiera de los demás excipientes enumerados en la sección 6.1 del correspondiente Resumen de las Características del Producto (RCP).

12. Tratamiento reciente o concomitante con brivudina.

13. Neuropatía periférica sensible con deterioro funcional (> grado 1 según la versión 5.0 de CTCAE (véase el apéndice 2)).

14. Enfermedad inflamatoria intestinal y/o obstrucción intestinal.

15. Aplicación simultánea de preparaciones de hierbas de San Juan.

16. Anemia perniciosa u otra anemia megaloblástica causada por deficiencia de vitamina B12.

17. Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo en los 21 días anteriores a la aleatorización o al menos al inicio previsto del tratamiento, o previsión de necesidad de cirugía mayor durante el curso del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento.

18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

19. Antecedentes médicos de enfermedad maligna distinta del cáncer colorrectal metastásico con las siguientes excepciones:

• pacientes que hayan estado libres de enfermedad durante al menos tres años antes de la aleatorización
• pacientes con cáncer de células basales o de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama o cáncer de próstata, cáncer de útero en estadio I, tratados adecuadamente y completamente resecados
• pacientes con cualquier enfermedad maligna tratada o no tratada que esté asociada con un pronóstico de supervivencia a 5 años de ≥ 90 % y que no requiera terapia activa

20. Abuso conocido de alcohol o drogas.

21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

22. Participación en un ensayo clínico o tratamiento con fármacos experimentales en los 28 días anteriores a la posible inclusión en el ensayo clínico o durante un período de 5 vidas medias de las sustancias administradas en un ensayo clínico o durante un tratamiento con fármacos experimentales antes de la posible inclusión en el ensayo clínico, según el período que sea más largo, o participación simultánea en otro ensayo clínico mientras se participa en este ensayo clínico.

23. Pacientes que dependen del patrocinador, el investigador o el centro de estudio.

24. Sospecha de infección por SARS-CoV-2 con o sin síntomas (evaluación según la política local en el centro respectivo con respecto al estado actual de la pandemia y con referencia a la política que se aplicaría a los pacientes con una terapia similar fuera del ensayo). Esto puede incluir la evaluación del estado de vacunación, la anamnesis, el examen físico y posiblemente pruebas de antígeno y/o PCR.

25. Paciente internado en una institución por orden de las autoridades judiciales o administrativas.

26. Capacidad legal limitada.

27. Administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o apalutamida).

28. Inoculación/vacunación planificada con una vacuna viva durante el tratamiento con oxaliplatino y/o irinotecán, y hasta 6 meses después del tratamiento con irinotecán.