UN ESTUDIO DE FASE IB DE INMUNOTERAPIA CON CÉLULAS NK DERIVADAS DE CORDÓN UMBILICAL (CB-NK) PREACTIVADAS Y EXPANDIDAS EX VIVO, EN COMBINACIÓN CON CETUXIMAB, EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA (ERM)

Criterios de inclusión:

• Presenta cáncer colorrectal en estadio II de alto riesgo o estadio III y ha completado el tratamiento estándar, incluido la resección completa de la enfermedad seguida de tratamiento adyuvante estándar, y no presenta evidencia de enfermedad recurrente según la tomografía computarizada (TC), pero tiene ctDNA persistente en el torrente sanguíneo; O bien, presenta cáncer colorrectal en estadio IV que ha sido resecado con intención curativa, ha completado el tratamiento adyuvante y/o neoadyuvante estándar y no presenta evidencia de enfermedad residual según la TC, pero tiene ctDNA persistente en el torrente sanguíneo.
• Ha firmado el formulario de consentimiento informado.
• Tiene ≥ 18 años.
• Es capaz de cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.
• Tiene un estado funcional ECOG de 0-1.
• Presenta una función hematológica y orgánica adecuada, según los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidas dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Recuento de linfocitos ≥ 500/mm3.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 sin transfusión.
• Recuento de glóbulos blancos ≥ 2.500/mm3.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≥ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), con las siguientes excepciones:

• Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN.
• Para pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN, con la siguiente excepción:

• Para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
• Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL.
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: razón normalizada internacional (RNI) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN.
• Función cardíaca adecuada.

• Electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma (ECO) basales dentro de los límites normales.
• Para mujeres y hombres en edad fértil: acuerdo para utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fallo inferior al 1% anual o abstenerse (evitar las relaciones sexuales) durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Se considera que una mujer está en edad fértil si es premenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero).
• Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, el método de barrera, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

• Ha recibido tratamiento para el cáncer en estudio dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha recibido tratamiento con una terapia de investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Tiene una hipersensibilidad conocida a los agentes biofarmacéuticos producidos en células de hámster chino.
• Tiene una alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de células CB-NK expandidas.
• Tiene una alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de cetuximab.
• Tiene una enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o antecedentes de la misma, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que están tomando hormona de reemplazo tiroidea son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están bajo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio, siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

• La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No se produce ninguna exacerbación aguda de la enfermedad subyacente que requiera radiación con psoralenos más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides de alta potencia u orales en los últimos 12 meses.
• Ha recibido previamente un trasplante de células madre alogénicas o un trasplante de órganos sólidos.
• Tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado.

• Los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis) están permitidos.
• Ha dado positivo en la prueba del VIH en la fase de cribado.
• Tiene una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la fase de cribado.

• Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba negativa para HBsAg y una prueba positiva para el anticuerpo del núcleo B de la hepatitis (HBcAb) y una prueba negativa para el ADN del VHB en la fase de cribado, son elegibles para el estudio.
• Tiene una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como una prueba positiva para el anticuerpo del VHC seguida de una prueba positiva para el ARN del VHC en la fase de cribado.

• La prueba del ARN del VHC se realizará solo en los pacientes que tengan una prueba positiva para el anticuerpo del VHC.
• Tiene tuberculosis activa.
• Ha tenido una infección grave en los 4 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Ha recibido tratamiento con antibióticos orales o intravenosos (IV) con fines terapéuticos en los 2 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio.

• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (clase II o superior), infarto de miocardio, arritmia inestable, angina inestable o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha tenido un procedimiento quirúrgico importante, distinto de un procedimiento diagnóstico, en los 4 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio, o prevé que necesite un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.
• Ha recibido tratamiento con una vacuna viva atenuada en los 4 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio, o prevé que necesite dicha vacuna durante el curso del estudio, o hasta 5 meses después de la dosis prevista de células CB-NK expandidas.
• Ha tenido una neoplasia maligna distinta de la enfermedad en estudio en los 5 años previos a la recepción de la terapia con células CB-NK expandidas.

• Se permite (1) aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como un carcinoma in situ del cuello uterino, un carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o un carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa); o (2) aquellos que se someten a una vigilancia activa según el manejo estándar (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica en estadio 0 de Rai).
• Tiene cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Ha recibido tratamiento con cualquier terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluyendo anticuerpos terapéuticos antiCTLA-4, antiPD-1 o antiPD-L1, en los 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco previos al inicio de este estudio.
• Ha recibido tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluyendo, entre otros, interferón e interleucina 2) en los 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha recibido tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluyendo, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antiTNF) en los 2 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio, o prevé que necesite medicación inmunosupresora sistémica durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora de baja dosis son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con enfermedad inmunológica activa que requieren más de 10 mg de esteroides al día son elegibles para el estudio.
• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides de baja dosis para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Está embarazada o amamantando, o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.