Aprovechando el ADN tumoral circulante para intensificar el tratamiento postoperatorio en pacientes con cáncer de colon en los que se ha realizado una resección quirúrgica.

Criterios de inclusión, Parte I, fase adyuvante:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• Edad de 18 a 70 años, con un índice de estado funcional ECOG ≤ 1, o de 71 a 75 años con un índice de estado funcional ECOG de 0;
• Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente en estadio III o estadio II de alto riesgo, incluido el cáncer rectal intraperitoneal. Los cánceres de colon en estadio II se definen como de alto riesgo si presentan al menos un factor pronóstico mayor (pT4, menos de 12 ganglios examinados, presentación clínica con perforación intestinal) o al menos dos factores pronósticos menores (grado 3 o 4, presentación clínica con obstrucción intestinal, signos histológicos de invasión vascular, linfática o perineural, niveles elevados de CEA preoperatorios);
• Cirugía curativa realizada al menos 4 semanas y no más de 12 semanas antes de la aleatorización (pendientes los resultados del análisis de ct-ADN, se permiten hasta 2 ciclos de FOLFOX/CAPOX para iniciar el tratamiento adyuvante dentro de las 8 a 10 semanas posteriores a la cirugía);
• Tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen con contraste (o resonancia magnética (RM) de abdomen y TC de tórax si la TC con contraste está contraindicada), realizada después de la cirugía y antes de la aleatorización, sin evidencia de enfermedad metastásica;
• Disponibilidad de tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) de la muestra quirúrgica y muestra de sangre para el análisis de ct-ADN dentro de los 28 días previos a la aleatorización;
• ct-ADN positivo después de la cirugía (evaluación central);
• Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas);
• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de cribado. Para este estudio, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel elevado de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el estudio. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las sujetas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Anticoncepción, que comienza durante la visita de cribado del estudio y se mantiene durante todo el período del estudio, hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto;

• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de inclusión, Parte 1 y parte dirigida por biomarcadores, estudio de fase II adyuvante:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• Edad de 18 a 70 años, con un índice de estado funcional ECOG ≤ 1, o de 71 a 75 años con un índice de estado funcional ECOG de 0;
• Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente en estadio III o estadio II de alto riesgo, incluido el cáncer rectal intraperitoneal. Los cánceres de colon en estadio II se definen como de alto riesgo si presentan al menos un factor pronóstico mayor (pT4, menos de 12 ganglios examinados, presentación clínica con perforación intestinal) o al menos dos factores pronósticos menores (grado 3 o 4, presentación clínica con obstrucción intestinal, signos histológicos de invasión vascular, linfática o perineural, niveles elevados de CEA preoperatorios);
• Solo para la Parte 1 dirigida por biomarcadores: enfermedad HER2+ y RAS wt, según lo determinado por un ensayo basado en tejido (evaluación del laboratorio central);
• Cirugía curativa realizada al menos 4 semanas y no más de 12 semanas antes de la aleatorización (pendientes los resultados del análisis de ct-ADN, se permiten hasta 2 ciclos de FOLFOX/CAPOX para iniciar el tratamiento adyuvante dentro de las 8 a 10 semanas posteriores a la cirugía);
• Tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen con contraste (o resonancia magnética (RM) de abdomen y TC de tórax si la TC con contraste está contraindicada), realizada después de la cirugía y antes de la aleatorización, sin evidencia de enfermedad metastásica;
• Disponibilidad de tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) de la muestra quirúrgica y muestra de sangre para el análisis de ct-ADN dentro de los 28 días previos a la aleatorización;
• ct-ADN positivo después de la cirugía (evaluación central);
• Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN;
• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN;
• Solo para la Parte 1 dirigida por biomarcadores: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, según lo evaluado por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).
• Disponibilidad de tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) de la muestra quirúrgica para el análisis traslacional (solo para pacientes elegibles para el tratamiento del protocolo);
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de cribado. Para este estudio, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel elevado de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el estudio. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las sujetas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Anticoncepción, que comienza durante la visita de cribado del estudio y se mantiene durante todo el período del estudio, hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto;
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de inclusión, Parte II, fase post-adyuvante:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• ≥ 18 años de edad;
• Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente en estadio III o estadio II de alto riesgo, incluido el cáncer rectal intraperitoneal. Los cánceres de colon en estadio II se definen como de alto riesgo si presentan al menos un factor pronóstico mayor (pT4, menos de 12 ganglios examinados, presentación clínica con perforación intestinal) o al menos dos factores pronósticos menores (grado 3 o 4, presentación clínica con obstrucción intestinal, signos histológicos de invasión vascular, linfática o perineural, niveles elevados de CEA preoperatorios);
• Tratamiento adyuvante con fluoropirimidina y oxaliplatino durante al menos 3 meses (6 ciclos de terapia basada en 5-fluorouracilo y oxaliplatino o 4 ciclos de terapia basada en capecitabina y oxaliplatino) y no más de 6 meses (12 ciclos de terapia basada en 5-fluorouracilo y oxaliplatino o 8 ciclos de terapia basada en capecitabina y oxaliplatino);
• Tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen con contraste (o resonancia magnética (RM) de abdomen y TC de tórax si la TC con contraste está contraindicada), realizada dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia adyuvante y 28 días antes de la aleatorización;
• Disponibilidad de tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) de la muestra quirúrgica y muestra de sangre para el análisis de ct-ADN dentro de los 28 días previos a la aleatorización;
• ct-ADN positivo después de la finalización del tratamiento adyuvante (evaluación del laboratorio central);
• Índice de estado funcional ECOG ≤ 1;
• Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas);
• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de cribado. Para este estudio, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Se define el estado posmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel elevado de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de FSH es insuficiente;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el estudio. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las sujetas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Anticoncepción, que comienza durante la visita de cribado del estudio y se mantiene durante todo el período del estudio, hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto;
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de exclusión: * Parte 1, fase adyuvante y Parte 2, fase postadyuvante

• Cualquier evidencia de enfermedad metastásica (metástasis radiológica o patológica);
• Evidencia macroscópica o microscópica de tumor residual (resecciones R1 o R2) después de la cirugía;
• Otros cánceres coexistentes o cánceres diagnosticados en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular y de células escamosas localizado o del cáncer cervical in situ;
• Solo para la Parte 1: paciente con deficiencia completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) (homocigoto para los siguientes polimorfismos de DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) a menos que esté adecuadamente tratada;
• Signos clínicos de desnutrición;
• Infecciones activas no controladas u otras enfermedades concomitantes clínicamente relevantes que contraindiquen la administración de quimioterapia;
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía;
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤6 meses), infarto de miocardio (≤6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiera medicación;
• Enfermedad vascular significativa (es decir, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio;
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral;
• Tratamiento con cualquier fármaco experimental dentro de los 30 días previos a la inclusión o 2 vidas medias del agente experimental (lo que sea más largo);
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o hipersensibilidad a cualquier otro componente de los fármacos del estudio;
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del estudio, según la información del producto de las compañías farmacéuticas;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en la exploración inicial. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar anticoncepción (según se define en la sección 5.5) durante el estudio y hasta 180 días después del último tratamiento del estudio.
• Parte 1, fase adyuvante dirigida al objetivo:
• Diarrea de grado ≥ 2 en curso de cualquier etiología en la exploración inicial;
• Presencia de enfermedad hepática crónica conocida;
• Se sabe que es positivo para la infección por hepatitis C (positivo mediante reacción en cadena de la polimerasa [PCR]). Se permite que los sujetos que han sido tratados para la infección por hepatitis C participen si tienen una respuesta virológica sostenida documentada de al menos 12 semanas.
• Se sabe que es positivo para la hepatitis B (VHB) mediante la expresión del antígeno de superficie (HBsAg). Los sujetos que son positivos para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAB) o los anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAB) deben ser examinados mediante la medición por PCR de los niveles de ADN de la hepatitis B. Los sujetos con niveles de ADN de la hepatitis B por PCR que requieran terapia con análogos de nucleósidos no son elegibles para el estudio. Deben seguirse las últimas directrices locales con respecto al seguimiento de los niveles de ADN de la hepatitis B por PCR en los sujetos en tratamiento en el estudio.