Vacuna preventiva contra el cáncer, Nous-209, para pacientes con síndrome de Lynch.

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LOS PARTICIPANTES DEL COHORTE 1:
• Los participantes deben tener un diagnóstico clínico de síndrome de Lynch (SL), según se define a continuación:

• SL con mutación positiva: individuos con antecedentes documentados (u obligados por su árbol genealógico) de una mutación germinal en los genes MMR (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 o PMS2) que sea perjudicial/patógena o que se sospeche que es perjudicial/patógena (conocida o que se predice que es perjudicial/con pérdida de función, respectivamente). La mutación debe haber sido identificada en un laboratorio aprobado por la Ley de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) o en una agencia internacional equivalente. La determinación final de la elegibilidad para cualquier resultado discordante en la patogenicidad de la mutación la determinará el investigador del estudio. No se requerirá una excepción formal de elegibilidad en esos casos, siempre y cuando se haya obtenido y documentado la aprobación del investigador principal del estudio.
• SL con mutación negativa (también conocido como "síndrome similar a Lynch" o "síndrome de Lynch sospechoso"): individuos con ambos de los siguientes criterios:

• Antecedentes personales de una lesión premaligna deficiente en MMR no esporádica (es decir, un pólipo colorrectal) o un tumor maligno deficiente en MMR no esporádico, donde la "deficiencia de MMR no esporádica" se define por (1) la pérdida de la expresión de MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 mediante inmunohistoquímica (IHC), o (2) la detección de MSI mediante PCR o ambos, pero sin evidencia de metilación del promotor de MLH1 en los casos con pérdida de MLH1 y PMS2. Todas las pruebas deben realizarse de acuerdo con las directrices institucionales locales en un entorno aprobado por CLIA. (Nota: no se requiere la confirmación central del estado de expresión de MMR, MSI, metilación del promotor de MLH1 o mutación de BRAF); y
• Resultados documentados de pruebas de mutación germinal realizadas en un entorno de laboratorio aprobado por CLIA, que demuestren una variante de significado desconocido en los genes MMR o la ausencia de una variante clínicamente significativa en los genes MMR; o, documentación de que el individuo se negó a someterse a pruebas genéticas de MMR germinal.
• Los participantes no deben presentar evidencia de cáncer invasivo activo o recurrente en los 6 meses previos al cribado.
• Los participantes deben haber transcurrido al menos 6 meses desde cualquier tratamiento previo dirigido al cáncer (como resección quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radiación).
• Los participantes deben tener un colon distal y/o mucosa rectal accesibles endoscópicamente (es decir, los participantes deben tener al menos una parte del colon descendente/sigmoide y/o el recto intactos).
• Los participantes deben consentir en la vigilancia estándar con colonoscopia con biopsias cada 12 meses.
• Los participantes deben consentir en abstenerse de usar aspirina o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) durante la duración del ensayo, excepto para la aspirina cardiopreventiva (< 100 mg diarios). Los individuos que tomen estos medicamentos no podrán ser incluidos a menos que estén dispuestos a suspenderlos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) al menos 1 mes antes de la inclusión. Los participantes consultarán con su médico de atención primaria/médico local sobre la interrupción de dichos medicamentos y obtendrán la aprobación antes de suspender cualquier medicamento.
• Edad >= 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos de dosis o eventos adversos (EA) sobre el uso de Nous-209 en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos, si corresponde.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL o hematocrito >= 30%
• Recuento de leucocitos >= 3.500/microlitro
• Recuento de plaquetas >= 100.000/microlitro
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/microlitro
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) (o aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (mL/min, dentro de los límites institucionales de normalidad)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica)/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica) <= 2 veces el límite superior normal (LSN) institucional
• Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN; los participantes con enfermedad de Gilbert pueden ser incluidos con niveles más altos de bilirrubina total si su bilirrubina directa es <= 1,5 veces el LSN.
• Los participantes deben consentir en abstenerse de recibir cualquier otro tipo de vacuna durante las primeras 10 semanas del ensayo.
• Los participantes deben consentir en abstenerse de recibir vacunas basadas en adenovirus durante la duración del ensayo (incluido el período de la semana 9 a la semana 52).
• Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en el protocolo aprobado final.
• Los efectos de Nous-209 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio (12 meses) y durante 6 meses después del final del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (disponible para personas que hablan inglés y español).
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LOS PARTICIPANTES DEL COHORTE 2:
• Los participantes deben haber sido confirmados como elegibles y haber cumplido con todos los criterios de inclusión del estudio para participar en el cohorte 1 del estudio.
• Los participantes deben haber completado todos los procedimientos de referencia y haber recibido un ciclo completo de GAd20-209 FSP (primario) y vacuna MVA-209-FSP (refuerzo) según el protocolo para el cohorte 1.
• Los participantes deben haberse sometido a la recolección de muestras de sangre para investigación en la línea de base (semana 0) y en la semana 9 para la evaluación del punto final de inmunogenicidad inducida por Nous-209, según lo especificado para el cohorte 1. Solo los participantes con una respuesta de inmunogenicidad evaluable y demostrada en la semana 9 son elegibles para participar en el cohorte 2.
• Los participantes deben consentir en abstenerse de recibir cualquier otro tipo de vacuna durante las semanas 52 a 68 del ensayo.
• Los participantes deben consentir en abstenerse de recibir vacunas basadas en adenovirus durante la duración del ensayo (incluido el período de la semana 52 a la semana 68).
• Los participantes deben consentir en abstenerse de usar aspirina o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) durante la duración del cohorte 2, excepto para la aspirina cardiopreventiva (< 100 mg diarios). Los individuos que tomen estos medicamentos no podrán ser incluidos a menos que estén dispuestos a suspenderlos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) al menos 1 mes antes de la inclusión. Los participantes consultarán con su médico de atención primaria/médico local sobre la interrupción de dichos medicamentos y obtendrán la aprobación antes de suspender cualquier medicamento.
• La participante femenina debe aceptar realizarse una prueba de embarazo en la semana 52.

Criterios de exclusión:

• Recepción previa de una vacuna recombinante de adenovirus o MVA, incluidas las vacunas de adenovirus contra el COVID-19, en los 6 meses anteriores.
• Displasia de alto grado o cáncer confirmados histológicamente en la biopsia al inicio del estudio.
• Individuos con malignidad activa (excluyendo el cáncer de piel no melanoma).
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico u otra condición preexistente grave no controlada y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Infección activa (aguda y autolimitada) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Se permitirá la participación de participantes con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC resuelta.
• Antecedentes de trasplante de órganos u otros antecedentes de inmunodeficiencia.
• Hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio o excipientes, o a proteínas de huevo.
• Individuos con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>= 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores (como infliximab, rituximab, adalimumab, tacrolimus) dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Embarazo o lactancia o planificación de quedar embarazada dentro de los 6 meses posteriores al final del estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en los lactantes debido al tratamiento de la madre con Nous-209, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con Nous-209.
• Hombres que intentan o planean tener hijos durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al final del estudio.
• Los participantes no pueden estar recibiendo otros agentes de investigación.
• Solo cohorte 2: participantes que experimentaron EA de grado 3 o superior atribuibles al fármaco del estudio en el cohorte 1, excluyendo los eventos de reactogenicidad.