Un estudio de HC-7366 para establecer la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2).

Criterios de inclusión:

1. Haber firmado un formulario de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.

2. Tener ≥18 años de edad (hombre o mujer) en el momento del consentimiento.

3. Fase 1a:

Tener 1 de los siguientes tipos de tumores con características específicas y haber recibido al menos 1 y no más de 5 líneas de tratamiento previas para la enfermedad metastásica (estadio IV):

1. SCCHN

2. CRC

3. NSCLC

4. TCC

5. Otros tumores sólidos (por ejemplo, carcinoma de origen desconocido), con la excepción de neoplasias de rápida progresión (por ejemplo, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma hepatocelular). Nota: Los sujetos no necesitan haber progresado a través de todas las terapias disponibles con beneficio clínico conocido para sus respectivos cánceres para participar en este estudio. Nota: Los sujetos con SCCHN, CRC, NSCLC y TCC son prioritarios y deben constituir, en conjunto, al menos el 50% de la población incluida. La inclusión de todos los demás se limitará cuando se alcance un 50% combinado, con el fin de mantener 18 plazas para los sujetos con SCCHN, CRC, NSCLC y TCC.

Fase 1b:

Tener carcinoma de células renales con las características específicas correspondientes:

1. Prueba histológica o citológica de la presencia de un componente (cualquier porcentaje) de carcinoma de células claras de RCC, excluyendo a los sujetos que tengan algún componente de histología de conducto colector o medular.

2. Los sujetos con endocrinopatía residual, pero bien controlada (por ejemplo, hipotiroidismo) son elegibles.

3. Sujetos con RCC metastásico o localmente avanzado irresecable. Nota: La nefrectomía previa no es obligatoria.

4. Sujetos con enfermedad progresiva después de recibir al menos 2 y no más de 5 líneas de tratamiento previas para la enfermedad metastásica (estadio IV), incluyendo, entre otros, inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos al VEGF (ITK), IL-2 en dosis altas, inhibidores de puntos de control inmunitarios, inhibidores de mTOR o belzutifan, solos o en combinación. Nota: Se considera que una línea de tratamiento está completa una vez que el paciente ha progresado después de dicho tratamiento. Si se cambia un régimen de tratamiento antes de la progresión de la enfermedad debido a toxicidad, por ejemplo, esto sigue considerándose parte de la misma línea de tratamiento. Además, la terapia de mantenimiento (es decir, la terapia con un fármaco o fármacos diferente administrados para conservar una respuesta o enfermedad estable existente antes de la progresión de la enfermedad) no se considera una línea de tratamiento adicional.

4. Tener al menos 1 lesión radiológicamente medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1, definida como una lesión que tenga al menos 10 mm en su diámetro más largo o un ganglio linfático que tenga al menos 15 mm en su eje corto, visualizada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética y obtenida mediante imagen dentro de los 28 días previos al tratamiento del estudio. Las lesiones tumorales situadas en una zona previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

5. Tener resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo a una gravedad de Grado 1 o inferior, excepto la neuropatía sensorial estable (≤Grado 2) y la alopecia. Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.

6. Si los sujetos fueron tratados previamente con inhibidores de puntos de control inmunitarios, deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis y deben haberse recuperado de las toxicidades, como se menciona en el Criterio n.º 5 anterior.

7. Los sujetos deben tener al menos una lesión susceptible de biopsia en la línea de base. Las biopsias en este estudio clínico se ajustarán al Marco Ético de la Sociedad Americana de Oncología Clínica para la inclusión de biopsias de investigación en ensayos clínicos de oncología. Siempre que haya lesiones adecuadas y accesibles, no haya contraindicaciones para la biopsia, exista un riesgo mínimo de complicaciones y se tome una decisión informada positiva, los sujetos estarán dispuestos a proporcionar tejido fresco para el análisis de biomarcadores y, en función de la calidad adecuada de la muestra de tejido, para la evaluación del estado de los biomarcadores. Serán necesarias dos biopsias: en la línea de base (dentro de los 15 días previos al día 1 del estudio) y en el momento de la primera evaluación de la respuesta mediante TC en el ciclo 3/día 1 (+7 días). Se prefieren los especímenes de biopsia obtenidos recientemente a las muestras archivadas y los especímenes en bloque fijados en formalina y embebidos en parafina se prefieren a las láminas. Las biopsias no deben tomarse de las lesiones diana.

8. Tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1 y mantenerlo entre el cribado y el inicio de la administración el día 1.

9. No tener dificultades para tragar que impidan el cumplimiento de la administración oral.

10. No haber experimentado una pérdida de peso corporal >10% en las últimas 4 semanas.

11. Tener un nivel de albúmina sérica >3 g/dL.

12. Tener una esperanza de vida de 3 meses o más, según lo determine el médico tratante.

13. Tener una función orgánica adecuada el día 1, según se define al cumplir todos los siguientes criterios:

1. Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa ≤LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN.

2. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × LSN o ≤5 × LSN para los sujetos con metástasis hepáticas conocidas.

14. Tener una función renal adecuada el día 1, según se define por una creatinina ≤1,5 × LSN y una depuración de creatinina ≥60 mL/min, según la fórmula de Cockcroft Gault que se indica a continuación.

15. Tener una función hematológica adecuada el día 1, según se define al cumplir todos los siguientes criterios:

1. Hemoglobina ≥9 g/dL (no corregida mediante transfusión de glóbulos rojos o soporte con eritropoyetina).

2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L.

3. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L.

16. Tener una función de coagulación adecuada el día 1, según se define por cualquiera de los siguientes criterios:

1. Relación de normalización internacional (RNI) <1,5 × LSN O, para los sujetos que reciben warfarina o heparina de bajo peso molecular, el sujeto, en opinión del investigador, debe estar clínicamente estable y no presentar signos de sangrado activo mientras recibe terapia anticoagulante. La RNI para estos sujetos puede superar 1,5 × LSN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante.

2. Tiempo de tromboplastina parcial activada <1,5 × LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el tiempo de protrombina o el tiempo de tromboplastina parcial se encuentre dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

17. Tener una función panendocrina normal o adecuadamente controlada (pituitaria, suprarrenal, tiroidea, pancreática, gonadal). Los sujetos que estén tomando suplementos hormonales deben estar estables en sus dosis de tratamiento.

18. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de las 72 horas previas a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

19. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la firma del ICF hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

20. Las mujeres deben aceptar no amamantar ni donar óvulos a partir del cribado y durante todo el tratamiento del estudio, y durante 90 días después de la última administración del medicamento del estudio.

21. Los hombres con una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar abstenerse o utilizar un preservativo durante toda la duración del embarazo o durante el tiempo que su pareja esté amamantando, durante todo el tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última administración del medicamento del estudio.

22. Los hombres no deben donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última administración del medicamento del estudio.

23. Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar utilizar un preservativo con espermicida durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última administración del medicamento del estudio.

24. Estar dispuesto y tener la capacidad de cumplir con las visitas programadas (incluida la proximidad geográfica), los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión: 1. Ha recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, o no se ha recuperado de las reacciones adversas debidas a un agente o cirugía mayor administrado previamente.

2. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio, o ha participado en un estudio de un agente en investigación y ha recibido la terapia del estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento.

3. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con el patrocinador.

4. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.

5. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).

6. Tiene infección activa conocida por hepatitis B (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B positivo) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico \[ARN\] del virus de la hepatitis C \[cualitativo\]).

7. Ha sido diagnosticado con cualquier proceso infeccioso que, en opinión del investigador, interfiera con la participación en el estudio, especialmente en lo que respecta a las pruebas y los requisitos de aislamiento específicos del sitio. Esto se aplica a las infecciones virales, incluyendo, entre otras, la infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2).

8. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente grave o antecedentes de trasplante de órganos.

9. Tiene antecedentes de retinitis o trastornos cutáneos fotosensibles, incluyendo (pero no limitado a) eritema multiforme, eccema atópico, psoriasis, exantemas virales, pénfigo y dermatitis herpetiforme.

10. Tiene antecedentes conocidos de otra neoplasia maligna que está progresando o que requirió tratamiento activo en los 5 años anteriores. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer superficial de vejiga o el cáncer cervical in situ. Los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si fueron curados mediante cirugía sola o cirugía más radioterapia y han estado continuamente libres de enfermedad durante al menos 5 años.

11. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad por imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides sistémicos durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que está excluida independientemente de la estabilidad clínica.

12. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis en los 12 meses previos al cribado o neumonitis actual.

13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

14. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o que no sea de interés para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante.

15. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como angina inestable, infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, arritmia sintomática o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías en el electrocardiograma (ECG) basal, incluyendo, entre otras, el alargamiento del intervalo QTc (calculado utilizando la fórmula de Fridericia) a más de 450 ms para hombres o a más de 470 ms para mujeres, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase III o IV según la clasificación funcional de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York.

16. Tiene trastornos exocrinos del páncreas manifiestos o latentes (como pancreatitis aguda o crónica de cualquier etiología) o trastornos gastrointestinales crónicos (incluyendo los autoinmunes), como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, el lupus, la esclerodermia, el síndrome de Sjögren y la poliarteritis nodosa.

17. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con el consentimiento informado o la cooperación con los requisitos del estudio.

18. Está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.

19. Es un familiar de primer grado del investigador, el personal o el patrocinador del estudio.