Pembrolizumab para el tratamiento de cáncer colorrectal localmente avanzado, irresecable y no metastásico con dMMR.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado
• Pacientes de 18 años o más
• Adenocarcinoma localmente avanzado e irresecable del colon o recto, que no sea susceptible de cirugía, o para el cual se requiera terapia de inducción para reconsiderar la cirugía, o donde solo se puedan obtener márgenes libres mediante una extensión importante del procedimiento quirúrgico, según se define por uno de los siguientes:

• Invasión del duodeno, estómago, bazo o cabeza del páncreas, para lo cual se requeriría una extensión importante del procedimiento quirúrgico para obtener márgenes libres, y/o para lo cual las posibilidades de márgenes de resección positivos son altas
• Invasión o compromiso de los principales vasos sanguíneos (vasos mesentéricos superiores, vasos ilíacos, vena porta)
• Invasión o compromiso del uréter
• No se deben observar signos de metástasis a distancia en la tomografía computarizada (TC) y el examen físico; los pacientes pueden no ser elegibles para el tratamiento de primera línea con pembrolizumab según la práctica clínica estándar (SoC)
• Los pacientes pueden no ser elegibles para el pembrolizumab estándar de primera línea para la enfermedad metastásica
• Los pacientes pueden no ser potencialmente elegibles para el estudio NICHE: pacientes con enfermedad principalmente resecable, para la cual se requiere una extensión relativamente pequeña del procedimiento para lograr márgenes libres, como, entre otros, un segmento del intestino delgado, pared abdominal
• Estado funcional ECOG de 0 o 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio
• Los análisis de laboratorio de cribado deben cumplir con los criterios definidos en la Tabla 1 y deben obtenerse dentro de los 10 días previos al inicio de la intervención del estudio:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL; Plaquetas ≥100 000/µL; Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L; Creatinina O Tasa de filtración glomerular medida o calculada (también se puede utilizar la TFG en lugar de la creatinina o la TFG) ≤1,5 × LSN O ≥30 mL/min para el participante con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional; Bilirrubina total ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN; AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN; Relación normalizada internacional (RNI) O tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes

• Un participante masculino debe aceptar utilizar un método anticonceptivo según lo detallado en el Apéndice 2 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 200 días (90 días más el tiempo necesario para que el pembrolizumab se someta a cinco vidas medias) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas al registro (ver apéndice 2). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver apéndice 2), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una mujer en edad fértil (MEF) según la definición del apéndice 2 O
• Es una MEF que acepta seguir las pautas anticonceptivas del apéndice 2 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días (30 días más el tiempo necesario para que el pembrolizumab se someta a cinco vidas medias) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• La TC debe realizarse dentro de los 28 días previos al registro

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos, incluidos, entre otros, CTLA-4, PD-1 o PD-L1
• Tratamiento previo con quimioterapia para la enfermedad en estudio
• Radioterapia previa para la enfermedad en estudio
• Radioterapia previa para otras indicaciones que no sean la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación.
• Antecedentes de (no infecciosa) neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o que presenta neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Alergias y reacciones adversas a los medicamentos

• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedades intercurrentes, incluidas, entre otras, infecciones, angina de pecho inestable
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
• Condiciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezcan la interpretación de la determinación de la toxicidad de los eventos adversos
• Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años; u otras afecciones médicas que requieran esteroides o medicamentos inmunosupresores sistémicos. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o afecciones que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (＞10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Vacunas vivas en las 4 semanas previas a la inclusión
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica o médica no controlada
• Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento
• Embarazo o lactancia actuales
• Otras neoplasias activas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años previos a la inclusión, excepto las neoplasias con una tasa de recurrencia insignificante (por ejemplo, <10 % en 5 años)
• Trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos.