Quimiorradioterapia preoperatoria con capecitabina y temozolomida en cáncer colorrectal localmente avanzado, con expresión de MGMT silenciada y MSS.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• Disposición y capacidad para cumplir con el protocolo;
• Edad ≥ 18 años;
• Estado funcional según la Escala de Performance del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1;
• Esperanza de vida de al menos 5 años (excluyendo el diagnóstico de cáncer);
• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma rectal, con confirmación central de la estabilidad del sistema de reparación de errores (MSS) mediante PCR, ausencia de expresión de MGMT mediante inmunohistoquímica (IHC) y metilación del promotor de MGMT mediante secuenciación de pirrosequenciación;
• Enfermedad localmente avanzada y resecable, definida por la presencia de al menos una de las siguientes características:

1. Margen tumoral distal a <15 cm del borde anal;

2. cT3N0 o cT1-3N1 (con la definición de un ganglio linfático clínicamente positivo como cualquier ganglio ≥ 1 cm);

3. Menos de cuatro ganglios linfáticos en el mesorrecto que presenten signos morfológicos en la resonancia magnética (RM) que indiquen enfermedad metastásica;

4. No hay evidencia de agrandamiento de ganglios linfáticos pélvicos laterales clínicamente positivos (> 1 cm);

5. No hay evidencia de invasión vascular extramural (EMVI);

6. No hay evidencia de enfermedad metastásica mediante tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen y tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET)/TC de cuerpo total;

7. No hay una clara indicación de afectación de las paredes laterales de la pelvis por imagen;

• El tumor debe ser susceptible de resección curativa (la resección curativa puede incluir exenteración pélvica);
• Hemático: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3; recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; nivel de hemoglobina ≥ 10 g/dL;
• Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); fosfatasa alcalina ≤ 2 veces el LSN; AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN; creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina renal ≥ 50 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o métodos estándar locales);
• Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo adecuada (fijada en formalina y embebida en parafina [FFPE]) para el cribado central de tejidos. Si el bloque tumoral no está disponible, se requerirá un mínimo de veinticinco (25) secciones de tumor de 3 micras sin tinción (5 de ellas en portaobjetos estándar no cargados para inmunohistoquímica, las demás en portaobjetos cargados);
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo apruebe el investigador (método anticonceptivo de barrera u oral), comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio y continuando hasta 180 días después de la última dosis de tratamiento; Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para estos sujetos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en sangre en la visita inicial y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz y a continuar su uso durante la duración del estudio y durante 180 días después de la última infusión del tratamiento del estudio. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para la sujeto.

Criterios de exclusión:

• Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD);
• Radioterapia pélvica previa;
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses previos al inicio del tratamiento: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de bypass coronario/arterial periférico, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, arritmia cardíaca grave que requiera medicación o embolia pulmonar sintomática;
• Coagulopatía no controlada;
• Infección activa que requiera terapia sistémica;
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con células CD4 <200/mm3 o condiciones definitorias del SIDA a pesar de la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA);
• Hipersensibilidad grave conocida previa al producto de investigación o a cualquiera de sus componentes;
• Falta de integridad del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción; colitis inmunitaria; enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieren intervenciones médicas actuales o que presentan síntomas);
• Presencia de enfermedad metastásica, cáncer rectal recurrente o antecedentes de malignidad invasiva rectal, independientemente del intervalo libre de enfermedad;
• Otros cánceres rectales (es decir, sarcoma, linfoma, carcinoide, carcinoma de células escamosas o carcinoma cloacogénico) o cáncer de colon sincrónico;
• Los pacientes con antecedentes de malignidades, incluido el cáncer de colon invasivo, son elegibles siempre que hayan estado libres de enfermedad durante ≥ 3 años y su médico los considere con bajo riesgo de recurrencia (los pacientes con cáncer de células escamosas o basal de la piel, melanoma in situ, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ del colon o recto tratados eficazmente son elegibles incluso si se diagnosticaron hace menos de 3 años antes de la inclusión en el estudio);
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas, incluido el ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio;
• Cualquier medicamento concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo según la información del producto de las empresas farmacéuticas;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.