Un estudio de fase I, el primero en humanos, del anti-CD73 IPH5301, administrado solo o en combinación con quimioterapia y trastuzumab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión principales:

• Pacientes con cáncer avanzado y/o metastásico incurable.
• Pacientes con cualquiera de los siguientes tipos de cáncer:

1. En la fase de escalada de dosis: carcinoma de mama, estómago, esófago, páncreas, endometrio, ovario o pulmón.

2. En la fase de expansión de la cohorte: carcinoma de mama que expresa HER2. La elegibilidad se basa en la expresión de HER2, según lo determinado localmente. HER2-positivo se define como IHC 3+ o amplificación génica mediante hibridación in situ, y HER2-bajo se define como IHC 1+ o 2+ y sin amplificación génica mediante hibridación in situ.

• Tratamiento previo con al menos una terapia sistémica previa en el entorno metastásico avanzado.

1. Fase de escalada de dosis: no hay límite en el número de terapias sistémicas previas y se considera que el paciente ha agotado las alternativas terapéuticas estándar y es candidato para un estudio de fase I, según lo determine un equipo multidisciplinario de tumores.

2. Fase de expansión de la cohorte: los pacientes deben haber recibido previamente (o se considerará que no son elegibles para) todos los tratamientos estándar autorizados, según se describe a continuación:

• Los pacientes con cáncer de mama HER2-positivo deben haber recibido previamente (o se considerará que no son elegibles para) quimioterapia basada en trastuzumab +/- pertuzumab, trastuzumab deruxtecan, y podrían haber recibido trastuzumab emtansina y capecitabina + anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib o trastuzumab tucatinib), según la ficha técnica.
• Los pacientes con cáncer de mama HER2-bajo deben ser candidatos para quimioterapia basada en paclitaxel, según las guías estándar (es decir, deben haber recibido y demostrado resistencia a la terapia endocrina previa en combinación con un inhibidor de CDK4/6 si el cáncer de mama es positivo para el receptor de estrógeno (ER) y/o el receptor de progesterona (PR); deben haber recibido trastuzumab deruxtecan si el cáncer de mama es positivo para ER y/o PR y son candidatos para quimioterapia de segunda línea o posterior; deben haber recibido quimioterapia basada en inhibidores de puntos de control inmunitarios si se trata de cáncer de mama triple negativo tratado en primera línea con PD-L1 positivo; deben haber recibido sacituzumab govitecan si se trata de cáncer de mama triple negativo tratado previamente con al menos 2 pautas de quimioterapia citotóxica, incluida una pauta en el entorno metastásico; deben haber recibido inhibidores de PARP si hay una mutación germinal de BRCA; deben haber demostrado que no hay progresión de la enfermedad en un plazo de 12 meses desde cualquier quimioterapia previa basada en taxanos).
• Presencia de al menos una lesión medible según RECIST fuera del SNC.
• Edad de al menos 18 años.
• ECOG de ≤1.
• Para los pacientes incluidos en la fase de expansión de la cohorte, ecocardiograma adecuado, con una fracción de eyección ventricular izquierda ≥55%. No se permitirá la participación de pacientes con antecedentes de disminución de la FEVI (<50%) durante el tratamiento anti-HER2.
• Para los pacientes incluidos en la fase de expansión de la cohorte, viabilidad de obtener una biopsia tumoral al inicio del estudio.
• Todos los eventos adversos no hematológicos relacionados con la terapia previa deben haberse resuelto por completo o haber mejorado a Grado 1 antes del cribado para este estudio (excepto la alopecia).

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con otros anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas dirigidas a CD73 o a la vía del adenosín.
• Pacientes con compresión conocida de la médula espinal.
• Pacientes con neuropatía periférica de grado 2 o superior.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes con sospecha de afectación del SNC en el cribado deben someterse a una resonancia magnética (RMN) (preferiblemente) o a una tomografía computarizada (TC), preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro, antes de la inclusión en el estudio para descartarla. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan los criterios definidos.
• Reacciones alérgicas conocidas atribuidas a compuestos de productos similares.
• Pacientes con disnea en reposo y antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial.
• Pacientes con cualquier afección médica subyacente grave que impida que el sujeto reciba o tolere el tratamiento planificado.
• Participación concurrente en otro ensayo clínico, a menos que se trate de un estudio clínico no intervencional o del período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Cualquier tratamiento concurrente con cualquier agente antitumoral o fármaco que pueda tener efectos antitumorales.
• Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años.
• ≥ Grado 3 de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario o un evento adverso neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado durante la administración de inmunoterapia previa.
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor <28 días antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Tratamiento con cualquier terapia antitumoral convencional o experimental en los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento del estudio.
• Administración de una vacuna atenuada viva o una vacuna contra el SARS-CoV-2 en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Inmunodeficiencia primaria y/o antecedentes de trasplante alogénico.
• Infección concurrente no controlada.
• Pacientes con hepatitis B, C o VIH positivo.
• Sujetos con antecedentes de otras neoplasias invasivas activas en los últimos tres años, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, una tasa de supervivencia global a los 5 años > 90%) y tratadas con un resultado curativo esperado (como un carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, un carcinoma de piel no melanoma, un cáncer de próstata localizado, un carcinoma ductal in situ o un cáncer uterino en estadio I).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Participantes con perfiles de coagulación anormales o cualquier antecedente de coagulopatía en los 6 meses anteriores a la primera dosis del IMP, así como antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular u otro trombo arterial. Se permite la participación de participantes que estén recibiendo un anticoagulante (por ejemplo, warfarina o heparina) por un evento trombótico que ocurrió hace más de 6 meses antes de la inclusión, o por una afección médica que de otro modo sea estable y permitida (por ejemplo, fibrilación auricular bien controlada), siempre que la dosis y los parámetros de coagulación (según lo definido por el estándar de atención local) sean estables durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del IMP.
• Sujetos con demencia o alteración del estado mental que impida la comprensión y la firma del documento de consentimiento informado.