Estudio de zanzalitinib en combinación con agentes de inmunooncología en participantes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión principales:

• Tumor sólido confirmado citológicamente o histológicamente que sea irresecable, localmente avanzado o metastásico.
• Cohortes de escalada de dosis: Participantes con un tumor sólido que sea irresecable o metastásico y para el cual no existan terapias que prolonguen la vida o las terapias disponibles sean intolerables o ya no sean eficaces.
• Cohorte de expansión 1 (ccRCC): Participantes con RCC irresecable, avanzado o metastásico con un componente de células claras que no hayan recibido terapia sistémica previa.

• Nota: Se permite la terapia adyuvante o neoadyuvante previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) si la recurrencia de la enfermedad ocurrió 6 meses después de la última dosis.
• Cohorte de expansión 2 (ccRCC): Participantes con RCC irresecable, avanzado o metastásico con un componente de células claras.

• Deben haber presentado progresión radiográfica después de una terapia combinada que consista en un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PD-L1) con un inhibidor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-TKI) o un mAb dirigido a PD-1 con un mAb dirigido a CTLA-4 como tratamiento previo.
• Deben haber recibido no más de una terapia sistémica antitumoral previa para el carcinoma de células renales irresecable, avanzado o metastásico.
• Cohorte de expansión 3 (mCRPC): Hombres con adenocarcinoma metastásico de la próstata.

• Deben haber presentado progresión durante o después de una terapia hormonal novedosa (NHT) administrada para el cáncer de próstata localmente avanzado (T3 o T4) o metastásico sensible a la castración (CSPC), CRPC M0 o mCRPC.
• Cohorte de expansión 4 (UC, sin exposición previa a ICI): Participantes con carcinoma de células transicionales del urotelio confirmado histológicamente, irresecable, localmente avanzado o metastásico (incluido la pelvis renal, el uréter, la vejiga urinaria o la uretra).

• Deben haber presentado progresión durante o después de una terapia combinada de primera línea basada en platino, incluidos los participantes que recibieron terapia neoadyuvante o adyuvante que contenía platino con recurrencia de la enfermedad < 12 meses después del final de la última terapia.
• Deben haber recibido no más de una línea de terapia sistémica antitumoral previa para la enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica.
• Cohorte de expansión 5 (post enfortumab vedotin \[EV\] e ICI): Participantes con carcinoma urotelial predominante irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente.

• Enfermedad progresiva después de EV previo o inelegibles para EV, y progresión después de un inhibidor de PD-1/PD-L1 previo o inelegibles para un inhibidor de PD-1/PD-L1.
• Se permite la administración previa de terapia basada en platino, pero no es obligatoria.
• Se permite la terapia previa con otros agentes, pero no es obligatoria.
• Cohorte de expansión 6 (nccRCC): Participantes con nccRCC irresecable, avanzado o metastásico de los siguientes subtipos: papilar, nccRCC no clasificado y asociado a translocación, deficiente en fumarato hidratasa (FH) y deficiente en succinato deshidrogenasa (SDH). Entre los subtipos histológicos elegibles, se permiten características sarcomatoides.

• No se permite la terapia sistémica antitumoral previa, excepto la terapia adyuvante o neoadyuvante si la recurrencia de la enfermedad ocurrió al menos 6 meses después de la última dosis.
• Cohorte de expansión 7 (HCC): Participantes con HCC localmente avanzado, metastásico y/o irresecable que no sea susceptible de tratamiento curativo o terapia locorregional.
• Cohorte de expansión 8 (NSCLC): Participantes con NSCLC no escamoso en estadio IV con expresión positiva de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral [TPS] 1-49%) y sin terapia sistémica antitumoral previa para la enfermedad metastásica.
• Cohorte de expansión 9 (NSCLC): Participantes con NSCLC no escamoso en estadio IV que han presentado progresión radiológica después del tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-L1) previo para la enfermedad metastásica.
• Cohorte de expansión 10 (CRC): Participantes con adenocarcinoma de colon o recto irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
• Cohorte de expansión 11 (HNSCC): Participante con HNSCC inoperable, refractario, recurrente o metastásico de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe. Puntuación combinada positiva de PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• Cohorte de expansión 12 (ccRCC): Participantes con RCC irresecable, avanzado o metastásico con un componente de células claras, incluidos los participantes que también tienen una característica sarcomatoide.

• Deben haber recibido no más de dos líneas de terapia sistémica antitumoral previa para el carcinoma de células renales irresecable, avanzado o metastásico.
• Cohortes de expansión 13 y 14 (ccRCC 1L): Participantes con RCC irresecable, avanzado o metastásico con un componente de células claras, incluidos los participantes que también tienen una característica sarcomatoide.
• Para todas las cohortes de expansión, excepto la cohorte 3: Enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo determine el investigador.
• Solo para las cohortes de expansión 1 a 11: Material tumoral archivado, si está disponible, o tejido tumoral fresco si se puede obtener de forma segura.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5 de los eventos adversos (EA) relacionados con cualquier tratamiento previo, a menos que el investigador considere que los EA no son clínicamente significativos y/o que el paciente se encuentra estable con terapia de soporte.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70%.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada.
• Los participantes fértiles en edad reproductiva y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento del cribado.

Criterios de exclusión principales:

• Para todas las cohortes de escalada de dosis: Tratamiento previo con zanzalintinib. Para todas las cohortes de expansión: Tratamiento previo con zanzalintinib, nivolumab, ipilimumab o relatlimab, con las siguientes excepciones: Se permite el tratamiento previo con PD-1/PD-L1, gen activador de linfocitos 3 (LAG-3) y proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) para la enfermedad localmente avanzada o metastásica para la cohorte 2 (ccRCC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC) y la cohorte 12 (ccRCC), y se permite el tratamiento previo en el entorno adyuvante o neoadyuvante para la cohorte 13 y la cohorte 14 (ccRCC 1L).
• Para todas las cohortes de escalada de dosis y la cohorte de expansión 2 (ccRCC), 3 (mCRPC), cohorte 5 (UC), cohorte 9 (NSCLC), cohorte 10 (CRC) y cohorte 12: Administración de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) en un plazo de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Para la cohorte 3 (mCRPC): Administración de abiraterona en un plazo de 1 semana; ciproterona en un plazo de 10 días; o administración de flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida u otros inhibidores del receptor de andrógenos en un plazo de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Para todas las cohortes de escalada de dosis y la cohorte de expansión 2 (ccRCC), la cohorte 3 (mCRPC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC) y la cohorte 10 (CRC), y la cohorte 12: Administración de cualquier tipo de anticuerpo antitumoral o quimioterapia sistémica en un plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos herbales o medicina tradicional china) para tratar la enfermedad que se está estudiando en un plazo de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia externa previa para metástasis óseas en un plazo de 2 semanas, para otros sitios tumorales en un plazo de 4 semanas y terapia previa con radio-223 en un plazo de 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se especifique lo contrario.
• Metástasis cerebrales o enfermedad craneal epidural conocidas a menos que se hayan tratado adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales, excepto para inhibidores directos del factor Xa especificados.
• Administración de una vacuna viva atenuada en un plazo de 30 días antes de la primera dosis.
• Enfermedad o dolencia intercurrente o reciente significativa no controlada.
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 460 ms para mujeres y > 450 ms para hombres según el electrocardiograma (ECG) en un plazo de 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes con insuficiencia suprarrenal no tratada adecuadamente.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en un plazo de dos años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto los cánceres de piel superficiales o los tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no se tratan con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntuación de Gleason ≤ 6.
• Para la cohorte 2 (ccRCC, 2L): Administración previa de una terapia triple que incluya un inhibidor de VEGFR-TKI, un mAb dirigido a PD1 y un mAb dirigido a CTLA-4.
• Para la cohorte 3 (mCRPC): Administración de quimioterapia basada en taxanos para mCRPC.
• Para la cohorte 4 (UC, sin exposición previa a ICI): Participantes que han presentado recurrencia en los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante anti-PD-(L)1.
• Para la cohorte 6 (nccRCC, 1L): Participantes con carcinoma cromófobo, carcinoma medular renal o nccRCC puro de conductos colectores.
• Para la cohorte 7 (HCC):

• Encefalopatía hepática (EH) documentada en un plazo de 6 meses antes de la primera dosis.
• Ascitis clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere paracentesis o aumento de los diuréticos) en un plazo de 6 meses antes de la aleatorización.
• Participantes que hayan recibido cualquier terapia antitumoral local, incluida la cirugía, la inyección percutánea de etanol (IPE), la ablación por radiofrecuencia (ARF), la ablación por microondas (AM), la quimioembolización transarterial (QET) o la radioembolización transarterial (RET) en un plazo de 28 días antes de la primera dosis.
• Participantes con carcinoma fibrolamelar conocido, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
• Para la cohorte 10 (CRC, 2L+): Administración previa de regorafenib y/o trifluridina + tipiracilo (TAS-102).
• Para la cohorte 11 (HNSCC): Sitio tumoral primario en el área nasofaríngea.
• Para las cohortes 1 (ccRCC, 1L), 2 (ccRCC, 2L), 4, 5 (UC), 7 (HCC), 8 (NSCLC 1L PD-L1 bajo), 9 (NSCLC, 2L+), 10 (CRC, estable en microsatélites [MSS], 2L+) y 11 (HNSCC):

• Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × límite superior normal (LSN) institucional.

Nota: Pueden aplicarse criterios de inclusión y exclusión adicionales.